乙肝治疗耐药步步逼近

　　受访专家/广东省感染学会主任委员、南方医院　侯金林　教授

　　抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大难题,HBV（乙肝）耐药可能会带来严重的危害。中国工程院院士庄辉教授指出，在拥有多个乙肝抗病毒治疗药物的今天，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。广东省感染学会主任委 员、南方医院侯金林教授指出：“经抗病毒治疗，活动性、重症的病人少了，抗病毒治疗给乙肝病人带来了好处，但要重视耐药的问题。”他提出：“慢性乙肝治疗时机很重要，而初始治疗药物的选择是关键。若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。”

　　为什么会出现耐药？

　　侯金林分析，造成耐药的原因很多，如乙肝患病率高，病人众多，用药时间长的原因，他曾在他的病人中发现有一家三口人全部都是乙肝病毒阳性，肝功能不好，都在用核苷类似物治疗,检测发现，他们对乙肝药物产生了耐药。这样的例子不是个别现象。据估算，我国乙肝耐药者约有8-10万；此外，滥用药物也是一个重要原因，例如有的乙肝孕妇，为预防将来出生的孩子不得乙肝而选用核苷类似物预防；还有的病人擅自停药；而非专科的医务人员不规范用药也是造成耐药的原因。

　　耐药突变后果严重

　　耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处,会发生病毒反弹,血清转氨酶升高,HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。

　　不同的研究表明,目前已上市的几种核苷类似物中,拉米夫定治疗5年耐药率60%-70%；阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,治疗5年时,HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%；替比夫定治疗2年时,初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性)；恩替卡韦治疗初治患者4年时,基因型耐药率低于1%-2%。需要强调的是,在对不同研究中不同药物的耐药发生率进行分析时,首先要清楚耐药的定义,其次要考虑目标人群、时间、耐药发生率计算方法以及检测技术。

　　耐药处理时机重要

　　出现病毒耐药后通常有以下补救治疗方法:加用或改用另一种有效的抗病毒药物。但是初治患者病毒耐药可影响后续抗病毒治疗药物的选择和疗效,使其他抗病毒药物疗效不佳或对后续治疗耐药率增高,出现多重耐药。如发生拉米夫定耐药换用恩替卡韦后,HBVDNA降幅小于恩替卡韦治疗核苷初治患者的HBVDNA降幅；另外,恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者,1、2、3年基因型耐药发生率分别为6%、8%、18%,远高于恩替卡韦治疗初治患者的基因型耐药率。此外还有耐药病毒株发生传播的潜在危险。因此,预防耐药是最有效控制耐药的方法,处理时机越早越好。

　　耐药可以预防吗

　　侯金林说，预防耐药可通过以下方法:避免不必要的治疗,这是预防耐药最有效的方法；初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物；初始无应答者或应答不理想加用或改换其他治疗方案；此外,提高患者依从性及避免单药序贯治疗等也有助于预防耐药的发生。国际权威性的美国肝病学会新版乙肝指南主要执笔者骆素芳(AnnaSFLok)教授在《乙肝病毒耐药性临床需知》一文中写道:“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效措施……如有可能要选择抗病毒活性最强,基因型耐药发生率最低的药物。” 预防是最有效地控制耐药的方法，考虑使用最强效的抗病毒药物才是釜底抽薪之举。

　　耐药可以控制吗

　　当检测到基因型耐药时，要立即制定补救疗法。因此,抗病毒治疗过程应严密检测,对耐药的发生做到早检测、早治疗。如何早期发现耐药变异呢？专家认为，有条件的可做变异检测。检测耐药变异很多大医院都可以做，现在拉米夫定耐药变异的检测已较成熟了。阿德福韦酯和恩替卡韦也有相应的耐药位点，可做相应检测。另一个较可行的办法是定期监测病毒的DNA，从已上市的几种药发生耐药变异大概有一个时间点，即用药多长时间后可能产生耐药，在此之前进行干预，便可收到预期效果。

　　乙肝治疗的方向

　　侯金林在他的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗的线路图：起点、拐点和终点》的文章中指出了乙肝治疗的方向：“由于抗病毒药物的应用，目前肝炎活动的病例已明显减少。慢性乙型肝炎病人已经充分认识到抗病毒治疗的重要性，但往往对治疗的流程缺乏足够的认识。抗病毒药物种类的增多，更加需要规范地治疗慢性乙型肝炎，作为一名医生有责任将慢性乙型肝炎病人带到正确的治疗轨道上，为每个就诊的病人画好治疗的线路图：帮助病友确定是不是该开始抗病毒治疗（治疗的起点）？治疗过程中什么时候由于疗效不佳或出现耐药应加用或改用其它抗病毒药物（治疗的拐点或转折点）？什么时候能停药（治疗的终点）？这些问题，用专业术语叫抗病毒治疗方案的优化，目的是帮助病人正确掌握好慢性乙型肝炎治疗的三个重要时间点：起点、拐点和终点，从而达到抗病毒治疗的四化：疗效最大化，耐药最小化，费用尽可能最少化和疗程个体化。”

上圖：乙肝病毒的耐藥問題成為多藥時代最大挑戰

上圖：乙肝病毒复制越多，耐藥變异的概率越大

上圖：選擇病毒耐藥所需變异位點數目多的藥物，耐藥變异越少

上圖：重視初治,預防耐藥