解决乙肝病毒耐药问题重在讲科学

　　目前还不能完全避免乙肝病毒耐核苷类药物的发生，不同核苷类药物有不同的耐药发生率，不同患者发生耐药的时间和处理上的复杂度也有区别。耐药是可防、“可治”的，关键要讲科学。以下分别谈耐药的预防和处理。

　　一、预防耐药：良好开端，成功大半

　　一要选择好首次用药。这是预防耐药的关键一步。在我国已经上市的核苷类药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定，这四种药物各有千秋。耐药发生率最低、药效最强、降病毒速度最快的当推恩替卡韦，被欧美乙肝防治指南推荐为一线药物。拉米夫定抑制病毒的能力不弱，但耐药发生率最高。因其上市最早，价格在所有核苷类药物中最低，因此，目前在我国不发达地区还有很多病人作为首选药，这并不合适。阿德福韦的优势在挽救治疗，意思是如果发生了病毒对其他3种核苷类药物耐药后，它是最好的救场药物。不主张作为初治用药的首选。替比夫定抑制病毒复制的能力也很强，但是它的耐压发生率介于拉米夫定和恩替卡韦之间，国内的销售价格也居中。另外，它是美国食品和药物管理局批准的妊娠B级药物，对孕妇相对安全。如果能根据以上药物的各自特点来选择首次治疗的药物就有望赢在起跑线上。二要强化用药的依从性。所谓依从就是要根据医生的要求和药物特性，而规律、不间断和长期地服药。这看起来是一个非常简单的问题，但是从临床实践看却一点也不简单。很多耐药病例，究其原因就是依从性差。病人依从性好坏也与医生有关。笔者多次发现，病人用药的不恰当缘于医生没有交代或者交代不清楚。在此我要“清楚地交代”：每天按时服用就那一粒药，未经医生允许，不可漏、不可停、不可减、不可改！三要积极治疗基础病。不少慢乙肝病人合并有其他肝病，最常见的是超重或高血脂引起的脂肪肝，其次是酒精性肝病。这类肝病与乙肝病毒可谓狼狈为奸，一起抵制抗病毒药物发挥作用。肝病以外的疾病比如糖尿病、结核病、肿瘤、风湿免疫病，以及其他表现为全身免疫功能低下的疾病，都会削弱抗病毒药物的效果。上述“基础疾病”处理起来其实并不容易，最棘手的当数非酒精性脂肪肝。超重的乙肝患者，首先要严格控制饮食摄入量，一定要走出普遍存在的认识误区，即以为营养好就能够提高抵抗乙肝病毒的能力；其次是适当运动，每天分时间段匀速走路一个小时或做其他不太剧烈的运动，可以起到配合节食行动而降低体重的效果，但不主张剧烈运动；最后要有毅力，一定要持之以恒。四要把握好治疗时机。医生常告知年轻慢乙肝病人“不需要治疗”。准确地说不是不需要治疗，而是“暂时不需要治疗”。接近2/3的转氨酶正常患者处于免疫耐受期，机体的积极性还没有被充分地显现出来，外因必须通过内因才能起作用，过早使用抗病毒药物，不仅可能无效，而且还会诱导耐药继而影响后续治疗，可谓得不偿失。最简单的确定治疗时机的方法就是定期检查转氨酶，一旦发现转氨酶升高，而且排除了其他因素导致的肝损害，那么就可以启动抗病毒治疗。然而，对于那些年龄超过30岁，尤其是有严重肝病家族史的病人，主张尽早治疗，必要时做肝脏穿刺，根据病理检查结果做决策。

　　二、处理耐药：亡羊补牢，为时未晚

　　研究和临床实践表明，迄今除了尚没有在我国上市的替诺福韦外，乙肝病毒对其他四种核苷类药物都会发生耐药，只不过是发生比例不同而已。所幸到目前为止，处理耐药还是有招数的。一旦发生病毒耐药，采取的措施不外乎两种：换药或者加药。何时换、何时加？换什么、加什么？其中有技巧更有科学。从慢乙肝抗病毒的不长历史看，在处理耐药问题上我们走过一些弯路，有些处理方式今天看来是不恰当的。首先谈换药或加药时机。谈到时机，还必须阐述耐药监测，只有通过定期检查和监测，才能及早发现耐药进而及时处理耐药。临床上主要是监测转氨酶和乙肝病毒DNA水平。如果在抗病毒治疗后，曾经达到不可测水平的病毒DNA再度出现并逐渐上升；曾经恢复正常的转氨酶再次异常；曾经消失的E抗原再度阳性，这些情况都非常明确地提示发生了病毒耐药。处理耐药的最佳时机就是在病毒复制死灰复燃的最初阶段就做出决策，把耐药控制在萌芽状态。至于说耐药基因位点检测，由于检测技术不是很成熟，还不能作为主要决策依据。其次谈换药或加药的选择。一旦发生耐拉米夫定，就必须尽快加服阿德福韦；也可以在停止使用拉米夫定的同时，改为恩替卡韦并与阿德福韦联合使用；少数病人由于过去用药比较混乱，可能要加倍恩替卡韦的使用剂量。过去曾经有两种处理耐拉米夫定的方式：一是重叠使用阿德福韦3个月后撤除拉米夫定，二是直接换为恩替卡韦，现已证实这两种方法均不可取，应予避免。阿德福韦单用会在一年后发生耐药，并逐年增加，我国价廉的仿制阿德福韦品种较多，初治单独使用阿德福韦的病例数有越来越多的趋势，治疗效果不佳以及一年后发生耐药的病例数也在不断增多。处理方法是直接换用恩替卡韦或加用恩替卡韦。根据笔者最近观察，直接换用恩替卡韦可能不是理想的选择，但这仅仅是个人经验，还有待积累和进一步观察。耐恩替卡韦的发生率不高，5年累计为1.2%。一旦发生耐药，处理方法也是要加服阿德福韦。发生耐替比夫定之后的处理方式同样是加用阿德福韦。发生单药耐药者联合使用两种药物后仍然会面临耐两种以上药物的问题，虽然不多见，但是一旦发生，处理起来就会很困难。以替诺福韦替代阿德福韦是一种选择。耐核苷类药物后，尤其是发生多药耐药后，还可以考虑合并使用干扰素，在部分病人中有效。乙肝病毒耐药问题使少数病人对核苷类药物产生了怀疑，甚至恐惧，因此而拒绝用药、延迟用药者大有人在。这是不正确的，切不可因噎废食。科学预防和使用药物，及时和正确处理耐药，就可以最大限度地避免和管理耐药。