OSA(阻塞性睡眠呼吸暂停)与脂肪肝相关

　　目前的研究显示,阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压、动脉粥样硬化、心律失常、肥胖等有关,也与交通事故的发生有关,其与脂肪肝的关系也开始进入医生的视野。

　　阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种睡眠呼吸疾病,但近年来关注该病的不仅仅是呼吸科医师。2008年刊登在《胸》杂志[Chest(2008,133:92)]上的一篇有关OSA与丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的关系的文章,引起了消化科医师的兴趣。

　　治疗OSA可减轻脂肪肝?

　　美国路易斯维尔大学儿科睡眠医学中心Kheirandish-Gozal等研究了在OSA肥胖儿童中肝酶升高的发生率,并试图证明对OSA进行成功治疗后肝酶异常将有所改善。该研究共纳入518例习惯性打鼾儿童,研究人员采用多导睡眠描记法诊断OSA,对于肝酶升高儿童,除外其他原因(乙肝、丙肝、α1抗胰蛋白酶缺乏、自身免疫性肝炎和Wilson病)后,可疑似为非酒精性脂肪肝性肝病(NAFLD)诊断。

　　在518例儿童中,343例被诊断为OSA,其中44例(12.8%)肝酶升高;在其他175例非OSA儿童中,只有5例(2.8%)肝酶升高(P<0.0001)。与上述结果类似,在肥胖儿童中怀疑为脂肪肝引起的肝酶升高比例高于非肥胖儿童(32%对1%,P<0.001)。亚组分析显示,在脂肪肝合并肥胖患儿中,OSA发生比例(42/46例,91%)显著高于不合并脂肪肝的肥胖患儿(69/96例,72%)。研究者对42例肝酶升高的OSA患儿进行了扁桃体切除术和腺样增殖切除术,对其中34例儿童进行经鼻罩持续气道正压通气(CPAP)。治疗后5~12个月,对这些患儿的ALT水平进行随访。结果显示,42例脂肪肝合并OSA的肥胖患儿接受了针对OSA的有效治疗后,32例ALT恢复正常。

　　研究者认为,在习惯性打鼾的肥胖儿童中,脂肪肝与OSA共存的危险显著增加,有效治疗OSA后大部分患儿肝酶异常显著改善,因此考虑脂肪肝与OSA之间很有可能存在病理生理方面的联系。

　　OSA患者可发生间歇性夜间低氧血症,引起缺血再灌注损伤,后者是全身炎症产物增加的刺激因素,这些炎症产物包括氧化修饰低密度脂蛋白、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和超氧游离基。鉴于以上连锁反应,认为OSA与其引起的间歇性低氧血症可能是导致脂肪肝发生的“疑犯”之一似乎也说得过去。此外,OSA除了是胰岛素抵抗和糖耐量受损的独立危险因素外,其也可以直接导致肝脏缺氧。NAFLD主要影响肝小叶的中心区域(三区),肝脏细胞色素P4502E1(CYP2E1)主要聚集在肝小叶三区,是氧化产物的主要来源,其上调可能在NAFLD的发病中起重要作用。既往研究表明,NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者CYP2E1活性增加,夜间低氧血症是肥胖患者肝脏CYP2E1活性的强预测因素。

　　因此,OSA和夜间低氧血症可能通过多种机制在NAFLD和NASH发病中起作用,如诱导胰岛素抵抗,释放炎性细胞因子和氧自由基,导致易损器官缺氧损伤。

　　现在下结论还为时过早

　　针对Kheirandish-Gozal等的研究结果,美国印第安纳大学的两位肝病科医师——Misra和Chalasani在6月出版的《胃肠病学》[Gastroenterology(2008,134:2178)]上发表了他们的意见。

　　在过去几年中,许多研究者均提出OSA与NAFLD之间存在关联。但始终不清楚他们之间的这种关系是否与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常相关。

　　他们首先肯定了该研究中的几点新发现,其中包括:①同无OSA儿童相比,在OSA儿童中可疑脂肪肝的发生比例较高;②同无脂肪肝的肥胖儿童相比,在合并脂肪肝的肥胖儿童中OSA发生比例较高;③对合并脂肪肝的OSA患儿进行针对OSA的有效治疗后,肝脏生化指标显著改善。

　　但两位肝病科医师同时指出,这一研究中的几个方法学问题需要进一步讨论。例如,研究者是根据单次检测ALT水平升高来诊断可疑脂肪肝的。事实上,基线状态下ALT反复波动的情况并不少见,特别是在肥胖人群中,因此仅根据1次检测结果就做出可疑NAFLD的诊断是有误的。尤其需要注意的是,在这项研究中,ALT水平异常定义为高于正常上限,而不是1.5~2倍正常上限。虽然仅根据单次ALT检测结果很难得出脂肪肝诊断,但他们认为,将ALT异常作为可疑脂肪肝的替代指标也是合理的。

　　其次,在得出可疑脂肪肝与OSA相关的结论时,并没有考虑到一些重要的协同变量如胰岛素抵抗或血脂异常。如果不对这些变量进行分析,就不可能排除可疑脂肪肝与OSA显著相关的偶然性。

　　再其次,在该研究中,经OSA治疗后大多数儿童ALT恢复正常,但由于没有设置未接受治疗的对照组,因此这一结果的价值是有限的。

　　Misra和Chalasani最后认为,Kheirandish-Gozal等的研究设计存在缺陷,因此根据该研究很难判定NAFLD与OSA这两种常见疾病是存在因果关系,还是仅仅共存。应在肥胖和脂肪肝动物模型上对这一问题进行深入研究。