核苷(酸)类似物早期病毒学应答可预测远期疗效和耐药发生

    慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民的身体健康。对其治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少并防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。目前,对慢性乙肝患者抗病毒治疗的核苷(酸)类似物和干扰素-α均为一线药物。核苷(酸)类似物的特点是口服给药,使用方便,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,但需长期使用,疗程较长。

     目前,我国已有4种核苷(酸)类似物[拉米夫定(LVD)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)]被批准用于慢性乙型肝炎的治疗。由于核苷(酸)类似物停药复发率高等问题,目前疗程尚不确定,而且由于个体差异,治疗效果不同,因此,如果在治疗的较早期能够预测患者的长期疗效,将有助于优化治疗方案,从而达到最大的治疗效益。

     既往恩替卡韦的研究结果提示,早期(24周)病毒抑制越强,1年疗效越好。有关LVD和ADV的既往研究结果表明,早期(6个月或12个月)病毒抑制越强,远期耐药率越低。近日发表的替比夫定的全球注册试验(GLOBE研究)是迄今为止规模最大的一项慢性乙肝治疗药物全球性注册试验,该研究意向性治疗(ITT)人群包含了1367例患者。该研究进行了24周血清HBV DNA水平与1年和2年疗效的相关性分析,结果表明,早期(24周)对HBV DNA最大程度的抑制,可预示更好的1年和2年疗效。

    核苷(酸)类似物早期治疗应答对于长期疗效的预测性

     LVD、ADV和ETV既往研究及替比夫定研究表明,核苷(酸)类似物的早期病毒学抑制与远期疗效和耐药性发生有一定的相关性。

     ETV研究将治疗24周时血清HBV DNA水平分为<400 copies/ml,400~103 copies/ml及103~105 copies/ml三组,各组患者48周时的HBeAg血清转换率分别为30%、24%和12%,说明24周病毒学应答越好,48周的HBeAg血清转换率越高。

     在接受LVD治疗的患者中,早期病毒学应答差增加LVD耐药的发生。治疗6个月后HBV DNA >103 copies/ml为发生LVD耐药的危险因素之一。另一项研究中159例患者接受LVD治疗,6个月时HBV DNA>104 copies/ml的患者最终有64%发生了耐药(中位随访时间29.6个月),而HBV DNA≤103 copies/ml的患者的耐药率仅为13%,两组差异显著。

     在ADV治疗HBeAg阴性慢乙肝患者的研究中,接受ADV治疗第48周时HBV DNA水平>106 copies/ml的患者,有67%在144周时发生了耐药,而48周时HBV DNA≤103 copies/ml的患者仅有4%发生耐药。

     替比夫定全球多中心临床研究观察了921例HBeAg(+)和446例HBeAg(-)核苷初治慢性乙肝患者。研究者根据24周时血清HBV DNA的水平将患者分为 PCR检测不到(<300 copies/ml,QL)、 QL~<103 copies/ml、103~<104 copies/ml和≥104 copies/ml四组 ,分析了24周病毒抑制与104周的药物疗效和耐药性的相关性。 结果显示,替比夫定比LVD有更强的病毒抑制作用,24周时在HBeAg(+)患者中替比夫定组和LVD组分别有45%、32%(P=0.0001)检测不到HBV DNA,而HBeAg(-)患者的这一比例分别为80%和70%(P=0.0129)。104周时替比夫定组患者的血清HBV DNA与基线相比的下降程度显著大于LVD组[HBeAg(+)患者: -5.7 对-4.4 log10 copies/ml, P<0.0001;HBeAg(-)患者:-5.0 对-4.2 log10 copies/ml,P =0.0002],同时替比夫定组血清HBV DNA PCR检测不到的患者比例更高[HBeAg(+)患者: 56% 对39%,P< 0.0001;HBeAg(-)患者: 82%对57%,P<0.0001]。

     该研究的预测性分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对104周时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率及病毒耐药的比例均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA低于检测下限组的HBeAg(+)患者,在104周时有82%达到HBV DNA PCR检测不到(图1),46%发生HBeAg血清转换(图2),83%ALT复常,4%发生病毒耐药;HBeAg(-)患者104周时有88% 达到HBV DNA PCR检测不到,83%ALT复常,2%发生病毒耐药。而24周时血清HBV DNA>104 copies/ml 组的患者继续治疗至104周时,HBV DNA PCR检测不到的患者比例在HBeAg(+)/(-)患者组均为20%(图1),HBeAg血清转换率为6%(图2),同时HBeAg(+)/(-)患者均出现更高的病毒耐药。由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,104周时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率越高,病毒耐药的发生率越低。表明24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够作为预测104周时的治疗应答和耐药发生的指标,值得进一步研究并应用于临床实践。
 
 

    慢性乙肝治疗线路图

     慢性乙型肝炎患者对不同药物的应答存在差别,因此,研究药物治疗应答的预测指标将有助于制定个体化治疗方案,节省医疗资源。根据替比夫定治疗慢乙肝的研究提示,早期病毒学应答可以初步预测后期的治疗应答,为今后个体化治疗提供了非常有益的方向

     2006年9月,国际上一些专家基于替比夫定临床研究的结果以及目前已有的研究和临床经验,提出了慢性乙肝治疗的线路图(图3)。该线路图的主要观点是:在治疗12周时进行初始无应答的评估,24周时评估早期疗效应答。24周时达到完全病毒学应答(即理想应答,HBV DNA<300 copies/ml )的患者,不需要调整治疗方案,依照医生的判断和决定可以延长随访的间隔时间,如每6个月1次 。但对于病情较重者,随访的间隔时间可以为每3个月1次或更频繁。对于部分病毒学应答(300 copies/ml< HBV DNA <104 copies/ml)患者,要进行密切监测,至少每3个月随访1次。如果患者36周前达到理想应答, 可依照理想应答推荐方案进行随访;如果患者HBV DNA持续下降,但36周时病毒载量仍高于理想应答水平, 则持续每3个月进行1次随访监测;如果患者应答不充分(HBV DNA>104 copies/ml)或病毒载量持续升高或持续平稳,应该考虑换药或加药,并进行更密切的随访和监测。最初达到完全应答而之后又转为应答不充分者,在任何时候均可应用加药的策略。加药后随访监测的频率为每3个月1次,病情较重者监测需更频繁。

    
    讨论

     随着核苷(酸)类似物等抗病毒药物的开发,将有越来越多的药物用于慢性乙型肝炎的治疗,如何合理有效地应用,使其达到最佳治疗效果将是今后研究的重要内容。有关核苷(酸)类似物的研究结果均显示,最大程度的早期病毒学抑制与更好的长期疗效相关,是一个重要的预测指标之一,可帮助医生制定个性化治疗方案,从而进一步优化治疗。慢性乙肝治疗线路图是慢性乙肝个体化治疗的研究方向,将有助于治疗效果的预测和个体化治疗的开展,但对部分病毒学应答和应答不充分患者的处理是否合适,需要更多的研究证据支持。