1367例全球多中心随机双盲对照试验结果揭晓

     2006年10月25日,美国食品与药物管理局(FDA) 批准了新型左旋核苷类药物替比夫定(telbivudine)用于治疗慢性乙型肝炎。替比夫定是目前为止FDA批准的第四个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物,也是其中唯一一种属于妊娠分类B级的药物。替比夫定(β-L-2’-脱氧胸腺嘧啶苷)对乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶具有特异性的抑制作用,而对人类DNA聚合酶和其他人类病毒的活性没有影响,其良好的毒理学特性适合长期治疗,耐受性好,无线粒体毒性,不会引起基因变异、癌症和畸形。替比夫定每日口服1次,吸收稳定,不受进食影响。在 一项Ⅱb 期研究中,替比夫定显示了很强的病毒抑制作用,以及更高的ALT复常率。据此,研究者开展了迄今为止规模最大的一项慢性乙肝治疗药物的全球性注册试验——GLOBE研究,现介绍如下。
    GLOBE研究材料与方法
     入选标准:该研究对象为HBeAg阳性或阴性的慢性肝功能代偿性乙型肝炎患者,年龄为16~70岁,均未曾应用过核苷类似物治疗。筛选前研究对象HBsAg阳性至少6个月,筛选时血清ALT水平升高[≥1.3~10×正常上限(ULN)];COBAS HBV扩增监测仪测定血清HBV DNA 水平≥106 copies/ml;随机分组前12个月内进行肝活检并显示组织学特征与慢性乙型肝炎诊断相吻合。
     研究设计:筛选合格的患者按1:1随机分为两组,分别服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰剂,及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰剂。
     评估指标:主要疗效指标为“治疗应答”,即HBV DNA<105 copies/ml 和ALT复常或 HBeAg 转阴(对于基线HBeAg阴性的患者,治疗应答定义为52周时血清HBV DNA 水平<105 copies/ml和ALT复常);次要疗效指标包括HBV DNA 水平与基线相比的下降值,HBV DNA达到PCR检测不到的患者比例(检测下限为300 copies/ml),HBeAg转阴率或血清学转换率 (仅针对 HBeAg阳性患者),及ALT 复常率。组织学应答定义为Knodell坏死炎症评分改善≥2分,且不伴Knodell纤维化评分增加,仅在52周时进行评价。
     统计学分析:所有至少接受过一次研究药物治疗、基线后至少接受过一次随访的随机入组患者,将被纳入意向性治疗(ITT)人群。主要数据分析是在所有患者完成52周和104周治疗后,基于ITT人群进行的分析。患者数据缺失作为未达到治疗终点处理。
    研究结果
     该研究的ITT分析人群包括1367例患者,其中HBeAg阳性患者921例,HBeAg阴性患者446例。680例患者被随机分配服用替比夫定,其中HBeAg阳性患者458例,HBeAg阴性患者222例;687例患者被随机分配服用拉米夫定,其中HBeAg阳性患者463例,HBeAg阴性患者224例。替比夫定组和拉米夫定组患者在年龄、性别、体重、基线HBV DNA水平、HBV基因型、基线ALT水平等方面均具有可比性。

     1. HBeAg阳性患者的治疗结果
     研究结果显示,替比夫定可迅速、持久降低患者HBV载量,12周时对HBV的抑制效果已经显著优于拉米夫定治疗组(图1),而104周时接受替比夫定治疗的HBeAg阳性患者保持了在52周时的所有病毒学疗效指标优势,同时达到更好的ALT复常率。替比夫定治疗52周的治疗应答率、组织学应答率、HBV DNA较基线下降值和HBV DNA PCR检测不到率(<300 copies/ml)分别达到75%、73.9%、-6.5log10 copies/ml和60%,均显著高于拉米夫定组;而且,这种优势在治疗104周时仍持续存在,同时HBeAg血清转换率增高的趋势亦更加显著(30% 对比 25%)(表1),特别是在基线 ALT ≥ 2×ULN的HBeAg阳性患者中(表2),替比夫定组的HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率分别达到41%和36%,与拉米夫定相比具有显著差异(P<0.05)。上述结果表明,替比夫定可有效治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者。

     2. HBeAg阴性患者的治疗结果
     对于HBeAg阴性患者,替比夫定在病毒学指标上同样显著优于拉米夫定。8周时替比夫定组HBV载量的下降显著大于拉米夫定组(图2)。治疗52周时HBV DNA 与基线相比下降的平均值及HBV DNA PCR检测不到的百分比分别为 -5.2 log10 copies/ml和90%,与拉米夫定相比具有显著优势,而且这一优势可持续到104周(表3)。

     3. 安全性分析
     该研究结果显示,治疗52、104周时替比夫定与拉米夫定两组间的不良事件发生率和特点相似;ALT升高在拉米夫定组更常见,尤其在24~104周表现为中、重度ALT升高 (ALT > 500 U/ml ,或ALT升高伴胆红素 ≥2×ULN)的患者比例在拉米夫定组为8.4% ,替比夫定组仅为2.8%;替比夫定治疗组出现肌酸激酶升高的风险虽然略高于拉米夫定组,替比夫定组为12%,拉米夫定组为8%,但多数患者无特异性症状,不需要进行治疗干预。该结果表明,替比夫定具有良好的安全性。
     4. 耐药性分析
     替比夫定组患者发生耐药及因耐药导致的病毒学反弹在治疗48、104周时均显著少于拉米夫定组,所有的配对检验均P<0.001。在治疗最初的24周,替比夫定未出现病毒学反弹,目前发现的其耐药相关突变仅为HBV DNA 聚合酶的M204I定点突变。
     48周时根据研究方案的耐药定义,即发生病毒学反弹(HBV DNA 重新升高至 >105 copies/ml,或者与基线值相差在 1 log10以内)及基因测序证实耐药变异存在,替比夫定组HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为3%和2%;而拉米夫定组HBeAg阳性和阴性患者耐药率分别为8%和9%。
     104周时根据美国国立卫生研究院(NIH)推荐的耐药定义,即病毒学反弹(高于最低值1 log10)及基因测序证实耐药变异存在,替比夫定组HBeAg阳性和阴性患者累积耐药率分别为21.6%和8.6%;而拉米夫定组HBeAg阳性和阴性患者累积耐药率分别为35.0%和21.9%。
     然而进一步分析发现,耐药发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著的相关性,即24周时病毒载量小于检测下限 (300 copies/ml)的患者在104周的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>103 copies/ml的患者,替比夫定组在24周HBV DNA<300 copies/ml的患者,104周时的耐药率HBeAg阳性患者仅为4%,HBeAg阴性患者仅为2%。
    结论
     替比夫定与拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者的104周结果表明,替比夫定可更迅速和持久地抑制HBV,具有更好的治疗应答率,HBV DNA 与基线相比下降的log10值更大,HBV DNA PCR检测不到的比率更高,特别是在基线ALT ≥ 2×ULN人群中的HBeAg转阴和血清转换的比率更高。替比夫定组病毒学反弹和耐药发生率更低,具有良好早期病毒学抑制(24周时达到HBV DNA PCR检测不到)的患者104周时的累积耐药率更低。此外, 24周时HBV DNA检测有助于筛选易产生耐药的患者,以便优化治疗方案。