胸腺五肽的临床应用简报

       摘要 胸腺五肽（TP5）是人工合成的五肽，其氨基酸顺序和结构与胸腺生成素（TP）的32-36位氨基酸组成相同，是TP重要的功能活性部分，具有与TP相似的生物活性。TP5能促进胸腺和外周T细胞的分化和发育，对机体的免疫功能具有双向调节作用，能使过高或过低的免疫反应趋向正常。动物实验和临床研究证明TP5对免疫功能低下和自身免疫病患者的免疫功能具有重要的调节作用。

       胸腺生成素（Thymopoietin，TP）是从人胸腺组织中分离出的一种49个氨基酸的多肽，具有促进胸腺细胞和外周T细胞及B细胞分化发育，调节机体免疫功能等生物活性。TP的32-36位氨基酸是TP重要的功能活性部分。人工合成的胸腺五肽（Thymopertin，TP5）、胸腺四肽（TP4）和胸腺三肽（TP3），分别与TP的32-36、32-35和32-34位氨基酸残基顺序相同，即Arg-Lys-Asp-Val-Tyr、Arg-Lys-Asp-Val、Arg-Lys-Asp。这三种寡肽与TP具有相似的生物学活性，特别是TP5能双向调节机体失衡的免疫功能，具有独特的生物学作用，是一种重要的免疫调节剂。本文就TP5的研究近况作一综述。

       生物学作用

       TP5是一种免疫调节剂，对机体免疫功能具有双向调节作用，能使过程或受到抑制的免疫反应趋向正常。TP5的另一个显著特点是其半衰期很短，在体内只有1分钟左右，却能引起较长时间的免疫调节效果，停药后数月还能阻止疱疹复发。这种特点可能是由于TP5作用于体内，产生了一种特殊的生物效应，使机体不需要保持高的TP5血浆浓度就能起作用。但TP5这种特殊免疫调节作用的确切机理尚不清楚，有可能与TP5对未成熟的淋巴细胞作用有关[1]。

       对胸腺的调节作用

       年龄和各种应激损伤能引起胸腺萎缩，胸腺产生的胸腺激素（胸腺素、TP等）和细胞因子减少。而T细胞在胸腺中的分化和发育需要TP等胸腺激素参与，因此胸腺激素的减少使胸腺萎缩进一步加重，功能更加低下。TP5是TP的功能活性部分，能使机体失衡的免疫功能正常化，促进胸腺细胞的生长和分化，因此，可应用TP5调节减退的胸腺功能。有人证实，化学致癌剂DMBA造成的胸腺损伤与因年龄关系形成的胸腺变化十分相似，表现为T细胞白细胞介素2（IL-2）受体表达下降，胸腺细胞和脾细胞对T-依赖性丝裂原反应减弱；细胞免疫和体液免疫受到抑制；胸腺CD4+CD8+、CD4+CD8—淋巴细胞亚群数量下降，胸腺体积缩小，尤以胸腺皮质萎缩最明显，胸腺微环境遭到破坏。由于胸腺功能低下，免疫监视功能削弱，DMBA能诱导60%~70%的大鼠形成乳腺癌。但如在DMBA灌胃前1周开始皮下注射TP5，则能明显改善DMBA造成的免疫功能低下，使胸腺细胞和脾细胞对伴刀豆球蛋白A（ConA）和植物血凝素（PHA）刺激的增殖反应加强，胸腺CD4+CD8+和CD4+CD8—细胞亚群数量及脾细胞IL-2受体表达量增加。TP5可阻止DMBA引起的胸腺萎缩，并能明显抑制肿瘤生长[2]。可见TP5对因年龄和其他因素造成的胸腺萎缩及功能减退具有重要的调节作用。

       对机体免疫功能低下的调节

       体外实验证实，尽管TP5对正常幼年及成年鼠的Th1、Th2细胞产生细胞因子无影响，但却能明显促进老年鼠脾细胞产生IL-2、γ干扰素（IFN-γ）和α肿瘤坏死因子（TNF-α）。体内实验也证实，皮下注射TP5能明显促进老年鼠产生IL-2、IFN-γ和TNF-α，同时降低老年鼠的IL-4水平[3]。已经证实，IFN-γ能抑制Th2细胞生长，但对Th1细胞的生长无抑制作用，因而TP5促进老年鼠Th1细胞分泌IL-2和IFN-γ，可间接调节Th2细胞生物学活性，IL-4的免疫调节作用。给老年鼠注射TP5，由于Th1细胞功能的提高，Th2细胞功能的抑制，提高了机体的细胞免疫功能，从而增强了老年鼠对利什曼原虫感染的抵抗力[4]。此外发现，实验性损伤鼠应用TP5后，也由于提高IL-2水平和降低IL-4水平，增强了对细菌的抵抗力，从而使死亡率下降[5]，而急性应激时，应用TP5则通过提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的水平和增强多形核白细胞的作用使机体适应应激变化[6]。

       在临床上，用逆转录酶（RT）抑制剂叠氮胸苷（ZDV）治疗无症状HIV感染者时，随着治疗时间的延长，RT基因可出现变异，使HIV对ZDV具有抗药性。如果同时加用TP5则能显著延缓HIV对ZDV的抗药性产生，同时能提高循环血中DC4+T细胞数和降低HIV RNA拷贝数，从而延缓或阻止无症状HIV携带者发展为艾滋病[7，8]。TP5对机体受损细胞免疫功能的提高，也使其对复发性单纯疱疹、带状疱疹以及人类乳头瘤病毒感染具有治疗作用，并能使这些病毒的再感染间期显著延长[9]。TP5还可能通过提高CD4+和CD45RO+肿瘤浸润淋巴细胞数及其分泌的细胞因子使肿瘤细胞凋亡及坏死，从而达到抗皮下转移性黑素瘤的作用，并能减轻化疗药物的毒副作用[10，11]。此外，TP5对放射治疗、手术创伤、手术感染等应激情况引起的机体免疫功能下降，具有明显的保护作用[12~14]。TP5还能预防复发性尿路感染和呼吸道感染[15，16]。

       对自身免疫病的调节作用

       类风湿性关节炎（RA）等自身免疫病患者体内Ts细胞过少，或关节局部的Ts细胞过少，不足以控制Th细胞的功能，使得巨噬细胞产生过量的IL-1及B细胞过度产生抗体，最终导致组织损伤，软骨破坏。现有的治疗RA的药物大多有较大的毒副作用，且效果不理想。给RA患者静脉注射TP5，能降低血中T4/T8细胞的比例。关节内直接注射TP5也能升高循环中Ts细胞的比例，尤其能升高滑膜液内Ts细胞的比例，从而Th细胞功能，使得IL-1水平下降，B细胞产生的抗体减少，进而缓解RA的关节症状，保护关节功能[1]。加之TP5极少毒副作用，因而有理由认为TP5是治疗RA的理想药物。体外实验还证实，TP5能使变应性皮炎（AD）患者外周血单核细胞分泌IFN-γ水平上升，IL-4水下降，使得IL-4刺激的IgE合成也减少，从而减轻AD患者的临床症状[17]。Hsieh等[18]则认为TP5对AD的治疗作用主要是通过降低血中组胺释放因子，使多形核白细胞分泌的炎性因子组胺减少所致。另外，TP5对系统性红斑狼疮、多发性硬化等与自身免疫有关的疾病也具有治疗价值。

       给药方式对其生物活性的影响

       目前，应用TP5治疗肿瘤、免疫功能低下和自身免疫病的剂量从1mg至50mg不等，甚至有人每次应用1gTP5治疗肿瘤亦未出现毒副作用[10，11]。TP5可皮下、肌肉或静脉注射，每日一次或隔日一次，连续治疗数周。具体给药途径则要根据疾病的类型选择。CD4+T细胞比CD8+T细胞对TP5敏感，所以皮下注射适用于CD4+T细胞功能低下者。而刺激CD8+Ts细胞，则须有较高浓度的TP5。这可能与TP5的半衰期很短，皮下注射难以达到刺激Ts细胞的药物浓度有关。因此，用TP5治疗Ts细胞功能受抑制的自身免疫病（如RA）时，主张缓慢静脉给药，以提高TP5的生物利用度，该给药途径的药物强度是皮下注射的10倍。为了解决TP5半衰期短的问题，DeGraw等[20，21]在TP5的1-2、3-4或4-5位加入稳定的酮亚甲基，合成TP5的类似的酮亚甲基假肽，不易被血清中的肽酶水解，使半衰期延长，仍能保持TP5的免疫调节作用特性，呈现出较好的应用前景。

       代谢特点及毒副作用

       TP5在体内的半衰期短，很快就被氨基肽酶水解，膦酰二肽水解从TP5的氨基端即精氨酸开始，经四肽（Lys-Asp-Val-Tyr）到三肽（Asp-Val-Tyr）。但实验提示可能有小部分TP5经双肽酶直接分解为Asp-Val-Tyr，而Lys-Asp-Val-Tyr则更可能被氨基肽酶以外的其他酶类水解。除肠道胰酶中的羧基肽酶A是先从C端的酪氨酸（Tyr）水解TP5外[19]，未见有体内其他酶从C端降解TP5及TP4和TP3的文献报道，因此，这三种肽在体内代谢不是由TP5到TP4再到TP3的逐级降解过程。表达于人和鼠的CALL细胞、前B细胞、胸腺细胞、骨髓基质细胞及胸腺上皮细胞表面的CD10抗原（即内肽酶24.11），具有水解胸腺多肽及TP5的功能，DC10对TP5的水解位点是Asp-Val位。这提示，表达于未成熟胸腺细胞和胸腺上皮细胞的CD10可能通过灭活胸腺肽而调节胸腺细胞的分化。CD10抑制剂膦酰二肽可降低CD10对胸腺肽的水解，膦酰二肽和TP5合用能上调胸腺细胞CD4和CD8分子表达，促进胸腺细胞分化[22，23]。

    TP5是一种非常安全的药物，无论是皮下注射还是静脉给药，都极少有毒副作用，偶然产生的一些副作用也很轻微，如注射部位瘙痒和红斑，通常无需特殊处理就能自行消退[1]。

       结语

       综上所述，TP5是一种具有双向调节作用的新型免疫调节剂，半衰期很短，却具有较长时间的生物学效应，能有效地调节机体失衡的免疫功能。但TP5这种独特生物调节作用的机理尚少报道，特别是TP5对胸腺细胞和T细胞的粘附分子、细胞因子及相应受体表达、信号转导分子、细胞外信号调节激酶、细胞分化增殖主要相关调节蛋白及其基因转录的调控机理，至今尚不清楚，有待于进一步研究。