孙剑：发生乙肝耐药怎么办 如何选择核苷类药物？

　　目前市场上乙肝抗病毒药物，主要有干扰素和核苷类药物两大类 ，核苷类药物上市的主要有5种，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦，替诺福韦（国外已上市），那么临床上经常会出现哪些情况的耐药呢？

　　耐药是所有核苷类药物共同面临的问题，不管用哪种药物，都会产生耐药。孙剑教授指出，因为不同核苷类药物的特点不一样，耐药的发生率也有所差别。目前国内上市的4种核苷类药物，而替诺福韦在欧洲和美国已经获批上市，中国最快要2013年年底才会批准上市用于治疗慢性乙型肝炎。国外已经批准上市的这5种药物，从他们耐药的特点上来说，恩替卡韦和替诺福韦是耐药发生率最低的药物，拉米夫定是耐药发生率最高的，其他药物的耐药性是介于这两种之间的。临床试验证实，拉米夫定治疗5年耐药率60%-70%；阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定，治疗5年时，HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%；替比夫定治疗2年时，初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性)；恩替卡韦治疗初治患者5年时，基因型耐药率低于1%-2%。孙剑教授强调，正是基于药物耐药高低不同的特点，国际上，包括欧洲的、亚洲的各种肝病治疗指南都推荐使用强效低耐药的恩替卡韦和替诺福韦，作为乙肝抗病毒治疗首选的药物。

　　乙肝患者选择这5类核苷类药物有什么样的标准？

　　对于如何选择核苷类药物，孙剑教授说，目前上市的5种核苷类药物，拉米夫定并不是临床医生推荐的首选抗病毒药物，因为指南已经说得很清楚，现在首选推荐的药物是恩替卡韦和替诺福韦。

　　以前，拉米夫定会被很多患者作为首选药物，是受限于当时中国的国情，很多地区因为医保条件、病人经济状况、支付能力有限，因此很多病人在使用拉米夫定，因为拉米夫定的价格相对是比较低。病人在长期使用拉米夫定的过程中，按照过去的数据来说，长期治疗5年，大约70%的病人会产生对拉米夫定的耐药，一年大概是15%，因此可以预计，在我国，长期服用拉米夫定的病人，耐药的发生是一个非常普遍的现象。

　　那怎样解决此类耐药呢？孙剑教授指出，目前已经有很多的临床研究证据，证明拉米夫定耐药后，首选的办法是改成替诺福韦，但是在中国，替诺福韦还没有上市，拉米夫定耐药后，可联合使用阿德福韦，这是在中国比较现实的一个解决策略。因此，对于这一类病人来说，用拉米夫定联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药的病人效果好。

　　在如何选择核苷类药物的问题上，很多乙肝患者认为，选用核苷类药物，就应该首选效果最好的药物，因为效果好对降低耐药发生率是有帮助的，这种做法可取吗？

　　关于这个问题，孙剑教授强调，根据目前国际上的肝病指南推荐，如果是有条件的乙肝患者，都应该在开始治疗的时候就使用强效低耐药的核苷类药物。现在，在病人当中会有一些误区，他认为好的药物应该留到最后才用，一开始应该用不好的，耐药率高的药物，等用到耐药了，再去把杀手锏拿出来。这个观念其实是非常错误的。孙剑教授解释说，从病毒学的角度来讲，临床上乙肝治疗初始就应该选择强效低耐药的药物，而不能一开始的时候选择效果不怎么强、耐药率高的药物，等到发生耐药才用好的药物。

　　另外，乙肝患者在选择核苷类药物的时候，发生乙肝耐药的时候，到医院找专业的医生进行指导用药才是最正确的方法。乙肝耐药的处理，不能通过乙肝病人自己买药、看书来简单处理，一定要通过非常有经验的，在专业医生的指导下，决定到底应该选用什么药物来治疗。

　　拉米夫定和阿德福韦联合用药之后，耐药率是否大大降低呢？

　　拉米夫定和阿德福韦这两个药物联合使用之后，耐药的发生率是非常低的，到现在为止还没有一个特别权威的报告，说这两个药物联合使用之后，它的长期耐药率是多少，孙剑教授对家庭医生在线记者说。意大利有研究表明，用2种核苷类药联合治疗乙肝3年，没有病人发生对这两种药物同时耐药的情况，也就是说对两个药同时都发生耐药的几率是非常低的，而万一同时对这两种药物产生耐药，替诺福韦是解决这两种药都耐药的比较好的策略。

　　另外，还可以用恩替卡韦联合阿德福韦来处理拉米夫定联合阿德福韦耐药的情况，实际上联合治疗再发生耐药的几率是非常低的，而且再发生耐药病人的病情通常也是不严重的。就是说，病毒要跨过这两个药物屏障的话，需要付出很大的“代价”。当病毒万一“跨过”这两道屏障的时候，此时病毒已经属于“老弱病残型”病毒了，它的生存能力，致病能力都会打折扣。因此即使发生针对两个药物的耐药，在临床上也较少引起严重的肝病复发。

　　除了核苷类药物的联合使用，临床上还有人使用干扰素和核苷类药物联合治疗，是否应该提倡呢？

　　核苷类药物和干扰素联合使用治疗乙肝，是临床医生一直在探讨的另外一种治疗策略，但是到现在为止，还没有找到一个特别好的联合方案，孙剑教授惋惜道。过去有尝试过拉米夫定和干扰素的联合，效果不是很理想，后来尝试恩替卡韦和干扰素，效果也不是很理想。不是说没有病人有效，而是有一部分人有效，但是有效的比例低于预期，还不能作为一个常规推荐的联合治疗方案应用到临床上，这也是到目前为止为什么推不出一个干扰素联合核苷类药物的优选治疗方案的原因。

　　随着更多乙肝抗病毒药物的不断出现，相信乙肝耐药问题也会随之得到更好的解决。乙肝患者除了要正确看待乙肝治疗，还要积极配合医生进行治疗，谨遵医嘱，这样才能收到最好的治疗效果。

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