研究发现肝癌肿瘤抑制因子

　　来自第二军医大学和江苏省肿瘤医院的研究人员证实，在肝细胞癌(HCC)中CYP3A5通过调控mTORC2/Akt信号发挥了肿瘤抑制因子作用。这一研究发现发表在2月3日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

　　中国工程院院士、第二军医大学的王红阳(Hong-yang Wang)教授是这篇论文的通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

　　肝细胞癌是严重威胁人类生命健康及生活质量的重要消化系恶性肿瘤之一，慢性乙型肝炎病毒(HBV)的长期感染和黄曲霉毒素(AF)的暴露是导致HCC的两大重要病因。AF是黄曲霉的代谢产物，主要污染生长中或收获后贮存的玉米、花生等食物，最常见和毒性最大的AF是AFB1。研究表明，AFB1要经细胞色素P450酶(CYP450)系统氧化为AFB1-外-8,9-环氧化物才有诱变作用，AFB1-外-8,9-环氧化物与血浆白蛋白或DNA共价结合成AFB1-白蛋白加合物或AFB1-DNA加合物，引起DNA的改变，从而导致个体肝细胞癌易感性增加。

　　CYP450家族参与人体中许多内源性化合物的转化过程，对生物体内的新陈代谢起着非常重要的作用。哺乳动物的CYP450酶主要表达在肝脏和小肠。根据结构特征、底物特异性和基因同源性来分类，其中有四个CYP450基因族(CYP1、CYP2、CYP3和CYP4)承担大量的肝脏内外源性物质和口服药物的代谢作用，与化学物质致癌关系比较密切。

　　CYP450家族中含量最多、最重要的是CYP3A酶。CYP3A家族成员一方面参与了AFB1的代谢活化，生成具有DNA结合活性的活性代谢产物AFBO,同时又参与了AFB1的I相解读，生成无遗传毒性的代谢产物AFQ1。CYP3A4和CYP3A5是CYP3A家族中两个主要成员。以往的研究发现， CYP3A5的基因多态性可影响蛋白表达水平和氧化活性，可能与肝癌的发生相关。

　　但一直以来研究人员都认为CYP3A5并未直接影响癌症的进程。在当前的文章中，研究人员对这一观点提出了挑战，证实在许多肝细胞癌中CYP3A5下调，其发挥了重要的肿瘤抑制因子作用来对抗恶性表型。研究人员发现在检测的多组人类肝细胞癌中CYP3A5下调。且CYP3A5水平下降与更积极的血管侵袭、分化不良、治疗后疾病复发时间缩短以及患者较差的总生存率相关联。

　　进一步的机制研究证实，在体内外CYP3A5通过抑制AKT信号过表达限制了MMP2/9的功能，阻止了肝细胞癌的迁移和侵袭。在CYP3A5过表达的肝癌细胞中AKT Ser473位点磷酸化受到抑制，mTORC2而非Rictor/mTOR复合物形成是这一事件的必要条件。研究人员发现，CYP3A5诱导ROS累积是mTORC2活性的关键上游调控因子，这与大多数转移能力下降的临床肝癌样本中谷胱甘肽(GSH)氧化还原活性下降这一结果相一致。

　　这些研究结果确定了CYP3A5是肝癌发病及转移的一个抑制因子，并为我们提供了一个有潜力的预后标记物。