免疫控制 慢性乙肝的最佳治疗策略

   2007年干扰素发现50周年,乙肝免疫专家峰会于7月22日在苏州召开。来自德国、意大利、中国香港和国内的数十位著名乙肝专家学者就慢性乙肝治疗的最新进展、免疫控制、免疫学标志意义、病毒变异导致的耐药性及对策等问题进行了深入的交流和讨论,并有5位专家作了精彩的学术讲演,在此选取部分报告内容与读者分享。
    慢性乙肝取得免疫控制的重要性
    德国汉诺威Heiner Wedeneyer 教授阐述了慢性乙肝治疗中免疫控制的重要性及临床意义。从慢性乙肝的发病机制来看,乙肝病毒之所以持续感染,主要是机体缺乏有效的免疫控制,如果调动了有效的抗HBV的免疫力,被感染细胞有可能获得持续清除。为达到慢性乙肝治疗的最理想目标——HBsAg血清转换,单纯抑制病毒是不够的,必须同时提高抗HBV的免疫力。

    慢性乙型肝炎免疫控制的重要性
    乙肝的自然史表明,乙肝病毒感染的转归取决于机体对HBV的免疫反应。如95% 的成年人自动清除病毒。然而,90%的新生儿将出现慢性感染,其中25%的人将会发展为终末期肝病甚至导致肝癌。
    急性自限型乙型肝炎病毒感染的清除中,患者体内存在HBV特异性的T细胞反应,包括受MHC-Ⅱ类分子限制的CD4+T细胞和MHC-I类分子限制的CD8+T细胞(CTL)发挥了重要的作用。而在慢性乙型肝炎病人中,T细胞反应微弱或者检测不到, 树突样细胞的功能受损。
    免疫反应在控制HBV感染中作用的最直接的临床证据是Lau[1]等在2002年进行的一项试验,研究选取了8例HBsAg阳性病人,他们均接受了骨髓移植,骨髓供者为HLA匹配的同胞兄妹,具有HBV的自然免疫力 (HBsAg- / anti- HBs+)。骨髓移植6个月以后停止免疫抑制治疗, 经过一过性ALT升高,8例患者中的6例获得了HBsAg清除。
    慢性乙肝治疗终点的评价指标
    慢性乙肝治疗成功的关键是有效的抑制病毒复制和宿主免疫反应能力清除病毒的结果。因此,评价治疗成功的最佳治疗终点是HBsAg血清转换,其次是HBeAg血清转换,再次是HBV DNA抑制。Anna Lok[2]在2006年沪港国际会议上,形象地描述HBsAg血清转换是治疗终点的冠军,HBeAg血清转换是亚军,而单纯的HBV DNA抑制是季军(图1)。
    核苷类似物(NA)只能达到有效的HBV DNA抑制,和少数比例的HBeAg血清转换,HBsAg血清转换率几乎为0%。而以干扰素为基础的治疗,可以产生高比例的HBeAg血清转换,HBsAg血清转换也成为可能。
    干扰素在免疫控制中的作用
    干扰素是一种具有调节免疫、抑制增生以及抗病毒特性的细胞因子。多项研究表明,干扰素治疗能够有效地提高HBeAg血清学转换率,降低肝硬化和HCC的发生危险,在干扰素α治疗并获得HBeAg血清学转换的患者中,这种效应尤为显著。
    有证据表明,聚乙二醇化干扰素α-2a治疗后,HBsAg消失患者的TLR、CD4+和CD8+T细胞活性明显提高;此外,干扰素α还可以激活慢性乙肝的NK细胞,从而控制HBV。聚乙二醇化干扰素治疗能够改善慢性乙型肝炎患者的免疫功能,有助于提高持久应答率和改善患者长期预后。
     提高HBV免疫应答的方案
     改善免疫反应可通过以下三个方面:细胞因子治疗(如干扰素α),治疗性疫苗和抗原提呈细胞(APCs)的非特异性激活剂。目前,采用预防接种HBsAg疫苗或免疫复合物、APCs的非特异性激活剂, 具有潜在抗HBV作用,但处于临床前期阶段。细胞因子治疗,如干扰素具有良好的免疫调节作用,可以通过提高HBV特异性T细胞功能、DC功能等多途径控制HBV感染;联用拉米夫定则可以降低拉米夫定耐药率。但干扰素与NA的联合治疗没有证明提高疗效,小规模的尝试性序贯方案提高了疗效,需要进行大样本的临床研究证实。
     Heiner Wedeneyer 教授总结道,宿主免疫反应是控制HBV感染的关键,治疗终点的冠军是 HBsAg 清除,以干扰素为基础的治疗有助于宿主控制慢性乙型肝炎。
     慢性乙肝治疗研究的再分析
    中国香港廖家杰教授回顾了近期慢性乙肝治疗的研究进展。在综合分析的基础上,对比了干扰素与NAs的优缺点,并提出了慢性乙肝的治疗建议。
    对REVEAL研究的再分析
    REVEAL研究中,Chen等对数千例慢性乙肝患者随访13年,统计了HCC发病风险与HBV DNA的关系。HBV DNA>104 copies/ml的患者,HCC发生率与HBV DNA水平呈正相关,104 copies/ml是HCC风险的关键分水岭,HBV DNA <104 copies/ml的患者与<103copies/ml患者的HCC发生率相似,因此抗病毒治疗中取得HBV DNA <104 copies/ml已经足够。
    对REVEAL研究再分析的另外一个发现是,入选的所有患者中85%(n=3088)是HBeAg阴性,只有15%(n=565)是HBeAg阳性,而作者在分析该研究时将以上患者放在一起进行分析,因此该研究对于HBeAg阳性乙肝的指导价值是有限的。
    廖教授指出,慢性乙肝是一个异质性疾病,选择哪种初始治疗方案除了考虑HBV DNA因素之外,还要综合考虑年龄、ALT水平 (随着时间变化)、HBeAg 状态、病史等多种因素。
    慢性乙肝抗病毒药物的长期疗效
    Lin等进行了一项干扰素?琢治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的随机对照试验(治疗组和对照组分别为233例)。随访11年后发现,干扰素治疗能降低肝硬化、HCC的累计发生率,明显提高生存率。干扰素组和对照组肝硬化发生率分别为18%和34%(P=0.041),HCC发生率分别为3%和13%(P=0.011),生存率为98%和53%(P=0.003)。
    此外,至少3篇以上干扰素与不治疗组对照的长期随访研究发表,显示干扰素提高HBsAg血清消失率,降低肝硬化和HCC发生率(表1)。
    廖教授指出,NAs中目前只有拉米夫定有一项长期随访的研究资料,在重度肝脏纤维化及肝硬化患者中,拉米夫定较安慰剂可以有效降低HCC发生率[5](表1)。 但NA治疗停药后难以获得持久应答,因此通常需要长期治疗,而长期治疗后导致病毒变异和耐药的风险升高。NA治疗慢性乙肝长期的利弊需要进一步阐明。
    目前多种治疗慢性乙肝药物的评价
    目前可用于慢性乙肝患者的治疗主要分两大类:一是直接抗病毒治疗,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定;二是干扰素治疗,包括普通干扰素、PEG干扰素 α-2a (美国、欧盟、中国批准)、PEG干扰素 α-2b (中国批准)。前一类属于单一的抗病毒模式,主要目的是把病毒抑制到不能引起疾病进展的水平,后一类为免疫调节和抗病毒的双重模式。
    核苷类药物的HBV DNA抑制率更优,但HBeAg血清转换率在20%左右,HBsAg血清转换率几乎为0%;PEG干扰素的总体HBeAg血清转换率为30%左右,HBsAg血清转换率为3%~8%。聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性乙肝随访1年的研究结果显示,86%的初始应答患者疗效巩固,14%的初始无应答患者出现延迟应答,总体HBeAg血清转换率达到42%。治疗前高ALT和低HBV DNA的患者HBeAg血清转换率可达到52%。
    因此对于年轻、免疫活动期、代偿期慢性乙肝患者,若经济条件允许我们应当考虑首选聚乙二醇干扰素α-2a治疗,干扰素治疗疗程确切,以获得持续缓解,争取更高治疗目标HBeAg和HBsAg血清转换;存在干扰素禁忌证或干扰素疗效不佳的可以考虑使用核苷类似物,以保持疾病维持缓解。
    HBsAg血清转换的意义
    西南医院王宇明教授进一步阐述了HBsAg血清学转换的临床意义以及其与cccDNA、HCC的关系。
 　HBsAg血清转换是临床治疗的最终目标
    HBsAg血清学转换是急性HBV感染得到有效控制的一种标志,也是慢性乙肝缓解的可靠指标,是乙肝治疗目标的 “金标准”和最接近治愈的状态。Emanuel Manesis1认为,“HBsAg消失和最终的血清学转换,对一个慢性乙肝患者而言,意味着最佳的结局”。Anna Lok认为,“完全应答应该被定义为 HBsAg持久消失”。
    HBsAg血清转换与cccDNA的关系
    乙型肝炎抗病毒治疗,其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA),而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA几乎无作用,停药后cccDNA重新成为病毒复制中转录的模板,病毒复制。
    一项研究显示,慢性乙肝患者的肝内HBV DNA水平与HBsAg定量显著相关(P<0.001),另一项研究也显示,取得HBsAg血清清除的患者肝内cccDNA水平显著下降[6](P<0.001)。
    王教授在总结时提出,为达到HBsAg血清转换这一最终的治疗目标,有效抑制病毒的同时必须提高机体特异性免疫功能,治疗开始时需要选择最佳时机,PEG干扰素疗效的评估要强调HBeAg和HBsAg定量测定。