素比伏产品说明书

【药品名称】
商品名： Sebivo^TM ，美国商品名为 TYZEKA^TM
普通名：替比夫定

　　本品主要成份为替比夫定，其化学名为： 1-((2S,4R,5S)-4- 羟基 -5- 羟甲基四氢呋喃 -2-y1)-5- 甲基 -1H- 嘧啶 -2,4- 二酮；本品所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然 L- 对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒 HBV 药物。
其结构式为：分子式： C₁₀H₁₄N₂O₅；分子量：242.23

【性    状】

　　Sebivo^TM/TYZEKA^TM(telbivudine) 薄膜衣片每片含替比夫定 600mg ，本品为片剂，内容物为白色略带极微黄色的粉末，易溶于水（>20 mg/ml ），微溶于乙醇 (0.7 mg/ml) 和 noctanol (0.1 mg/ml) 。本品其他非有效成分有：胶态二氧化硅(Colloidal Silicon Dioxide) 、硬脂酸镁(magnesium stearate) 、微晶纤维素( microcrystalline cellulose) 、交联聚维酮（ povidone ）、羧甲淀粉钠(Sodium Starch Glycolate) 、二氧化钛(titanium dioxide) 、聚乙二醇(Polyethylene glycol) 、滑石粉（talc ）和羟丙甲纤维素(Hypromellose)。

【药理毒理】

　　作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然 L- 对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗 乙肝 病毒（ HBV DNA ）多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物 —— 腺苷，腺苷的细胞内半衰期为 14 小时。替比夫定 5' - 腺苷通过与 HBV 中自然底物胸腺嘧啶 5' - 腺苷竞争，从而抑制 HBV DNA 多聚酶的活性；通过整和到 HBV DNA 中造成 乙肝 病毒（ HBV ） DNA 链延长终止，从而抑制 乙肝 病毒的复制。替比夫定同时抑制 乙肝 病毒（ HBV ） DNA 第一链 (EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM) 和第二链 (EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM) 的合成。替比夫定 5' - 腺苷浓度 <=100μM 时不会抑制人体细胞 DNA 多聚酶，浓度 <=10μM 时未观察到明显的细胞线粒体毒性。

　　抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和 HBV 病毒表达的人类肝细胞株 2.2.15 中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制 50% 病毒 DNA 复制的浓度（ IC50 ）在两类细胞系统中为 0.2μM 左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂 (NRTIs) —— 去羟肌苷 Didanosin 和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗 HIV-1 病毒的作用低 (EC50value >100 μM) ，但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦 (Tenofovir) 和齐多夫定。

　　耐药性：对一项三期全球登记试验 (007 GLOBE study) 中实际治疗 (as-treated) 的分析发现，接受替比夫定每天口服 600 mg 的患者 52 周后，血清中未发现可检测的 HBV DNA 的比例分别为   59% (252/430) 和 89% (202/227) 。第 52 周，接受替比夫定治疗的 HbeAg 阳性和 HbeAg 阴性患者血清中 HBV DNA 水平 ≥1,000 copies/ml 的比例分别为 (34%) 和 19/227 (8%) 。基因型分析发现含有可扩增 HBV 病毒 DNA 而且治疗超过 16 周（ ≥16 weeks ）的 HbeAg 阳性和 HbeAg 阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退 (rtM204I, rtL80I/V, rtA181T, rtL 180M , rtL229W/V) 的比例分别是 49 /103 和 12 /12 。在 46 例发生变异的患者中，其中的 34 例中 rtM204I 替换是最常发生的变异而且与病毒学反弹有关 (≥1 log₁₀超过最低点)。

　　交叉耐药性：核苷类抗 乙肝 病毒（ HBV ）药物具有交叉耐药的特点。发生 rtM204I 变异或者 rtL 180M /rtM204V 双变异的对拉米夫定耐药的 HBV 病毒对替比夫定抗病毒应答率（效果）降低超过 1000 倍。替比夫定对与 rtM204V 变异有关的拉米夫定耐药的病毒仍有效（效果降低 1.2 倍），表现出中度的抗病毒活性。替比夫定对 rtM204V 变异的 HBV 病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的 rtA181V 变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T 变异的病毒对替比夫定仍然敏感。

【药代动力学】

　　健康志愿者与慢性 乙肝 病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用 1-4 小时（中值为 2 小时）后，替比夫定最大血药浓度 (Cmax) 为 3.69 ± 1.25 μg/ml (mean ±SD)，AUC0-∞为 26.1 ± 7.2μg·h/ml (mean ± SD) ，低谷血药浓度 (Ctrough) 为 0.2-0.3 μg/ml 。每天一次 600mg ，连续给药 5-7 天后达到稳态浓度，药物半衰期为 15 小时。单剂 600mg 服用时，食物（高脂肪 (~55 g) 、高能量(~950 kcal) meal）不影响 TYZEKA? 替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%)，口服后，替比夫定在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体 CYP450 酶都无抑制作用：CYP1A2 、CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 和 CYP3A4。替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度 肾功能不全 者或正进行血液透析应相应调整剂量和服用方法。

【药物相互作用】

　　替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加替比夫定或合用药物的血清浓度。

【适应症】

　　本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法和用量】

　　患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年（>=16 岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次 600mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率 ≥50 ml/min 患者，按照推荐剂量和用法服用即可；肾功能损伤且肌酐清除率 <50 ml/min 患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD) 患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　替比夫定可以分泌到大鼠的乳汁中，但未对替比夫定对孕妇和 HBV 母婴传播的影响进行研究；目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁，所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

【儿童用药】

　　替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

【老年患者用药】

　　替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。

【不良反应】

　　国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。

【注意事项】

　　1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
　　2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
　　3．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
　　4．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【禁忌症】本品禁止用于已证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。

【贮藏】阴凉处（15 -30°C）、密封保存。

【包装】高密度聚乙烯瓶装。（1）30 粒 *600mg/瓶。 2） 7 粒 *600mg/盒

【价格】 7 粒 *600mg/盒 包装：168 元/盒，

【有效期】

【批准文号】国药准字 20070028

【生产企业】企业名称：诺华制药