肝豆状核变性诊疗指南 “肝豆”患者需终生治疗

　　南方医院感染内科主任医师彭劼教授在8月18日南方医院举办的《肝豆状核变性学术专题会》上，就肝豆状核变性诊疗指南做了一番深入的解读，将自己对指南的理解和认识传递给更多临床医生。彭劼教授认为，肝豆状核变性虽然是一种可控制和治疗的遗传病，但是由于医生患者认识的不足，医生误诊误治、患者不顺从治疗，都会导致肝豆状核变性患者治疗及预后情况差，所以提高思想认识和诊疗水平，是临床医生必须终身学习的。

　　肝豆状核变性是一种家族遗传性疾病，是由基因变异引起的常染色体隐性遗传病，由于基因变异，表达下降，导致体内铜代谢异常，铜沉积到肝脏、角膜、脑、肾脏等器官，引发相应的临床症状。

　　研究发现，铜元素在人体内，会起到一定的抗癌和杀菌作用，而铜在体内的含量和代谢都有严格的标准，一旦铜代谢出现问题，就会引起疾病发生。

南方医院感染内科主任医师彭劼教授解读肝豆状核变性诊疗指南

　　彭劼教授对“肝豆”的解读归纳为如下几个方面。

　　铜在体内的代谢和肝豆状核变性的发病机制

　　正常情况下，铜经肠道吸收进入人体血液，大部分铜先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞，在肝细胞内，铜与α—2球蛋白（前铜蓝蛋白）牢固结合称铜蓝蛋白（CP），CP具有氧化酶的活性，半衰期长，稳定。而循环中的铜，90%—95%结合在铜蓝蛋白上，可排入胆汁中，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成，剩余的铜可通过胆汁、尿液、汗液等排除体外。

　　当基因发生变异，表达下降，铜在肝细胞内累积而不能排到胆汁中，沉于肝，或排入血沉于肾脏、角膜、脑等器官，同时，当基因发生变异时，铜与前铜蓝蛋白结合力下降，导致铜蓝蛋白含量降低，至于为什么基因变异会影响铜与前铜蓝蛋白的结合力，彭劼教授说，这个问题还需进一步研究。

　　肝豆状核变性的发病年龄

　　肝豆状核变性青少年期起病，少数可持续至成年期，发病的年龄在4—50岁，个别也有80岁发病。由于铜沉积的顺序和过程、时间，铜首先会沉积于肝脏，然后会随着血液循环进入脑、角膜、肾脏等器官，所以以肝脏症状起病者平均年龄约为11岁，以神经症状起病者平均年龄在19岁，而未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害。

　　彭劼教授说，肝豆状核变性起病多缓慢，少数患者可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。

　　肝豆状核变性易误诊为肝性脑病、癫痫、青春期精神病

　　由于肝豆状核变性会引起广泛的神经损伤，皮质功能损伤会引起记忆力减退、思维迟钝情感行为性格异常，情绪失控，晚期可有器质性精神病症状；出现小脑损伤，会导致共济失调和语言障碍；椎体系损伤，会出现腱反射亢进、病理征和假性球麻痹；下丘脑损伤，会出现肥胖，持续高热及高血压；少数患者会有癫痫，少数患者会由于行为异常被误诊为青春期精神病，有进展性的肝病患者，精神症状会被误诊为肝性脑病。

　　要避免这样误诊的情况出现，彭劼教授强调，要做好其他的铜系列的检查，铜蓝蛋白含量，尿铜，肝铜，游离铜，K-F环和基因测序，为肝豆状核变性的确诊、减少误诊提供最有利的临床证据。

　　具体的肝豆状核变性检查标准如下：

　　1、铜蓝蛋白水平特别低（＜5mg/dl，）是诊断肝豆状核变性的最有力的证据，若稍低于正常水平，进一步的检查是有必要的，所以临床上铜蓝蛋白越低，诊断意义越大，不过铜蓝蛋白正常也不能完全排除肝豆状核变性。

　　2、尿铜正常值＜50μg/24小时，发生肝豆状核变性时，尿铜值＞100μg/24小时，如果超过40μg/24小时，则有可能患有肝豆状核变性，须做进一步检查。

　　3、肝铜正常值干重≤50μg/g，如果发生肝豆状核变性，肝铜干重≥250μg/g，肝铜是诊断肝豆状核变性的金标准。

　　4、角膜色素环（K-F环）是肝豆状核变性患者的重要体征，表现为角膜后弹力层棕色环，发生于双眼或者单眼，神经型阳性率达到90%—95%，肝型阳性率达到50%—80%。

　　5、基因检测：肝豆状核变性属常染色体隐性遗传，如果发现基因变异为纯合或者复合杂合突变即可确诊，不管有无发生症状。

　　肝豆状核变性用药治疗 对妊娠和哺乳没有影响

　　确诊肝豆状核变性，就需要立即采用药物治疗。临床上常用的治疗药物有D—青霉胺，曲恩汀，锌剂等。D—青霉胺和曲恩汀主要用于有症状患者的初期治疗，对没有症状的患者或者有症状但是在维持治疗的患者，可采用锌剂。有急性肝功能衰竭的肝豆状核变性患者，应该立即接受肝移植手术治疗。

　　锌剂可作为肝豆状核变性患者的一线治疗用药，尤其是神经病变和孕妇，不能耐受青霉胺者的维持治疗，彭劼教授指出，锌剂作为一线长期用药，不会对妊娠期女性和哺乳期女性产生影响，所以怀孕和哺乳都可以正常进行。不过这些患者在饮食上要注意，少吃用铜含量高的食物，如贝类、干果、蜜糖、巧克力以及蘑菇和动物内脏等。

　　最后，彭劼教授强调，肝豆状核变性治疗是一项需要终生进行的“艰巨任务”，要做好肝豆状核变性患者的长期随访和管理，观察患者的临床症状和生化指标的改善，及时发现并发症和不良反应，以进行及时的急救和处理，这样才会尽可能地较少患者的病情反复，恶化，甚至死亡。

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