为什么核苷类药必需长期治疗？

　　我曾经写过一系列关于耐药预防和治疗的文章，还在经常回答网友的同样问题。看来要普及相关知识还有相当难度，似有必要将一些要点予以重复。

　　为什么核苷类药必需长期治疗？

　　核苷类药治疗只能抑制病毒复制到不能检出的水平，对肝细胞里的病毒 “祖宗”cccDNA没有影响。cccDNA几乎与肝细胞共存亡，而肝细胞又是比较长寿的细胞，只是因为治疗后病毒复制水平非常低，不足以补充随衰老肝细胞一起消失的病毒，肝内病毒才能明显减少。如果停药，肝内病毒又会活跃复制，引起病毒反弹，从而使肝炎复发，因此必需长期服药。“小三阳”肝炎容易复发，疗程要比“大三阳”肝炎长，肝硬化患者可能要终生服药。

　　长期治疗是核苷类药的必需，即使最强效的药物也有同样的特性。

　　长期治疗必定会耐药吗？

　　当前在发达国家主要用两种一线核苷类药：恩替卡韦和替诺福韦。因为药效很强，能迅速抑制病毒复制到极低水平。耐药是病毒变异，变异必需在病毒复制中才能发生，既然病毒复制非常的少，自然耐药率就非常的低了。

　　我国还是发展中国家，两种一线药物很贵，替诺福韦还没有在境内上市。广大乙肝患者主要用的还是中低档药物，抑制病毒复制的药效比一线药要低很多，发生耐药的可能性自然要高很多。

　　然而，绝大多数耐药是可以预防的。以前只有一种拉米夫定，耐药的很多；近4年中，在我门诊长期随访治疗的患者发生耐药的只有10余人。

　　关键的问题是治疗不规范，医生有知识和经验的缺欠、以及市场经济的负面影响。要改变现状，寄希望于医改，不按照《乙肝指南》的治疗方案不能报销，自然治疗就规范了。当前可能必需患者自己了解一些必要的知识。

　　重在预防，预防耐药的要点是什么？

　　首先，要防止耐药，在开始服用核苷类药的头6～12个月，必需把病毒水平降低到极限（检测限的底线，叫做“病毒转阴”）。这是最先要做到的，在一年前写的博文中称之为“第一原则”。从国际文献的报告和自己经验的积累，知道这一原则只是最基本的，只能称之为“基本原则”。

　　临床常规当前还只能检出1毫升血清中1000或500拷贝以上的病毒，所谓“病毒转阴”其实还有不少病毒在复制，当然还有发生耐药的可能性。如果第一年都用强效的一线药；对“小三阳”和肝硬化需要较长时期治疗，服一线药就得多几年。这样，以后换用中低档药物的更长期间中，耐药发生可能会更少。

　　其次，耐药发生最多的是服拉米夫定，而拉米夫定耐药同时会引起对替比夫定、甚至对恩替卡韦的交叉耐药；拉米夫定耐药后还使服阿德福韦的耐药易于发生，所以必需防止拉米夫定耐药。

　　初用拉米夫定一年的耐药率是20%，如果与阿德福韦合用，耐药率会降低到十分之一。所以拉米夫定决不用单药，这是预防耐药的第二要点。

　　亡羊补牢，拉米夫定耐药如何补救？

　　拉米夫定耐药最有效的办法是换用替诺福韦，但在当前还只有很少数人能做到。

　　如果原来用的是拉米夫定单药，发现较早，反弹的病毒水平还较低，可以加上阿德福韦，以后发生阿德福韦耐药的很少。

　　如果在与阿德福韦合用中发生了拉米夫定耐药、或者拉米夫定单用而发现耐药较晚，病毒反弹水平已经较高，就应该换用恩替卡韦。

　　规范用药恩替卡韦需要每天2片。起初为减省药费只用1片、加阿德福韦1片，少数有效。近来发现合用时间较长，大都发生恩替卡韦耐药，实在得不偿失。

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