核苷类药物耐药试验很重要

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　怎样从大处看核苷类药的耐药？

　　核苷类药对保存在肝细胞里病毒的老祖宗（cccDNA）几乎没有影响，只是在长期抑制病毒复制、新产生可去补充的病毒逐渐减少，经过很长的年数，cccDNA才会越来越少。核苷类药注定必需长期治疗，而在长期治疗中，病毒为对抗药物的作用、而在复制中发生变异，患者如果没有对付病毒变异的策略，就会发生耐药。

　　西方发达国家主要用恩替卡韦和替诺福韦两种一线药，较少发生耐药。我国还是发展中国家，医疗保险体系还正在发展中，长期治疗过程主要应用的是中低档的核苷类药。加上种种原因，许多人没有规范的治疗计划，形成当前比较严峻的耐药局面。

　　治疗中病毒反弹一定是耐药吗？

　　治疗后病毒水平已检测不到，这样稳定了一段时间，某一次检查HBV DNA又高于1.00E+03拷贝。当然，这可能是发生了耐药，但还有许多其他可能：是不是近来曾经饮酒或用过伤肝的药物；是不是曾经多次忘记了服药；最近是不是在街上的药店买的药、或是换了一种品牌；有没有可能只是检测的误差等等。如果是“小三阳”肝炎，病毒复制较不稳定，在不长的时间中，病毒水平可在50倍的范围内波动，所以也可能只是自然波动。

　　另一种情况，治疗1年后病毒已在较低水平，却保持在低水平不再降低。如果是核苷类药初治用恩替卡韦，约有10%的人可在3～4次方徘徊，叫做效应不佳；但有很少的患者感染了拉米夫定自然耐药的病毒株，可出现恩替卡韦的交叉耐药。原来病毒水平很高，用拉米夫定、阿德福韦单药或两药合用，1年后尚未转阴，可能只有部分效应，也难与耐药区别。

　　如果不是核苷类药初治，已经反复用过多种药物，情况就复杂多了。如5年前用过拉米夫定，现在用替比夫定只有6个月，病毒反弹或只有部分效应（即病毒低水平不再降低），就很难确定是不是耐药。因为耐药变异从开始用药就逐渐发生，只有耐药毒株形成病毒群体中的优势病毒才反弹，而5年前肝细胞里耐药的cccDNA是不会消失的。替比夫定与拉米夫定的耐药位点是相同的，替比夫定会继承耐药的cccDNA。

　　如果过去的记录不清、验单丢失，反复用过多种药物，当时又未做耐药试验，你叫医生如何分析呢？

　　能从病毒反弹分析出来还需要做耐药试验吗？

　　前面两位网友看起来很像是耐药，但不可能是其他情况吗？即使资料齐全，按分析只能是耐药，就不需要做耐药试验了吗？

　　还是做耐药试验较好，因为：

　　1、总会有一些意外：如没有用过拉米夫定的患者也会有很少数自然耐药，不做耐药试验，神仙也猜不到。

　　2、需要确定变异位点：以拉米夫定耐药为例。

　　拉米夫定耐药的主要位点是204，最初只有这一个位点变异，可以变异为V或I（大写字母代表病毒反转录酶链的2个氨基酸）。拉米夫定与替比夫定交叉耐药发生在I，如果变异的是V，用替比夫定还是敏感的。

　　如果没有及早检查换药，随后会增加拉米夫定的次要位点180，耐药性较弱；如果还不去检查，还会陆续发生次要位点173和80的变异，虽然耐药性较弱，一个个多起来就会很强，反映在临床上可由病毒反弹到肝炎活动。及早检查清楚了就会了解耐药的程度，才能治疗正确。

　　3、需要确定某一种。如果是拉米夫定和阿德福韦联合治疗，要确定是其中的某一种、或两种都耐药，当然只能做试验。

　　现在不做以后再做耐药试验可以吗？

　　“病毒反弹了至少是效果不好，反正要换药，以后需要时再做耐药试验不行吗？” 或者，“本地做不了耐药试验，以后再做不行吗？”不行！因为你想换的药必定是较高档的、或没有用过的药，应该是灵敏的，换药后很可能病毒会转阴。耐药试验要查的是耐药的病毒，病毒已经转阴了，还怎么检查耐药？

　　“换药后病毒会转阴，有效了就不需要检查了。”不对! 核苷类药治疗是长期的，如果换下的确是耐药，即使停药，耐药病毒仍长期潜伏在肝内，检查清楚，对今后选择用药非常重要。

　　“不想马上换药，想停下来观察一段时间再说，想换药时再查也不迟。”迟了！停药以后病毒水平会继续增高，但耐药病毒株的复制活性不如不耐药的野毒株，停药后3个月野毒株重新占了优势，耐药病毒株在肝内潜伏就查不到了。

　　“如果换上的药以后也耐药了，病毒又会反弹，一次性检查能查出两种病毒耐药吗？”不能！前一种药停药久了会在肝内潜伏而查不到，只能查到刚停的那一种。

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