激素治疗酒精性肝炎失败的原因与对策

应用皮质类固醇治疗酒精性肝炎(AH)已经有20余年的历史,但其治疗效果一直存在争议。目前,仍然有35%的急性AH患者对皮质类固醇治疗无应答,进而在6个月内死亡。因此,如何应对皮质类固醇治疗中的不敏感成为本届会议上的一个焦点。

    

    皮质类固醇治疗受到质疑

    　　丹麦Rambaldi等针对AH患者的一项荟萃分析结果显示,与安慰剂组或无干预组相比,皮质类固醇治疗组的死亡率无显著性差异[相对危险比(RR)=0.83, 95%可信区间(CI):0.63~1.11],而该组的不良反应却有显著增加(RR=3.63, 95%CI:1.95~6.76)。研究者认为,皮质类固醇治疗AH的积极作用尚不能肯定。在皮质类固醇用于AH治疗之前,应该首先明确其是否利大于弊,故急需进一步的大规模随机对照研究证实。

    

    探究影响治疗敏感性的相关因素

    　　法国Dharancy等研究显示,乙醇可能改变了某些蛋白质的分子结构,从而产生一种新的抗原或半抗原,后者参与体内的免疫反应,并改变了肝细胞对皮质类固醇的敏感性。研究者认为,AH是否对皮质类固醇敏感可能与患者血清中的这些特殊蛋白质有关。

    

    期待新的治疗方法出现

    　　为了研究出新的治疗策略,用于那些激素治疗无效的重症酒精性肝炎患者,法国学者Boitard等实施了一项对照研究,评估分子吸附再循环系统(MARS)在此类患者中的安全性和有效性。但在试验过程中,首先采用MARS治疗的8例患者中有6例发生了纤维蛋白溶解。因此,对于接下来的11例患者,在治疗期间全部给予10 mg/(kg·h)氨甲环酸。最终结果显示,在全部患者中,MARS 治疗组的胆红素、肌酐有显著降低,但凝血酶原时间(PT)却出现恶化趋势,而且与对照组相比,MARS 治疗组第1个月和第2个月的生存率均无显著升高。研究者认为,在对皮质类固醇无应答的严重肝衰竭患者中,MARS治疗无效。如果为了安全起见,确实需要MARS治疗,则有必要加用氨甲环酸,以防止出现纤维蛋白溶解。

    　　既往的研究表明,酗酒会使肝细胞谷胱甘肽耗尽,从而导致细胞对于过量的肿瘤坏死因子α(TNF α)更加敏感。联合应用谷胱甘肽前体——N-乙酰半胱氨酸(NAC)和肾上腺皮质激素可使肝细胞防御能力加强。因而,法国学者Nguyen-Khac等实施了一项随机对照研究,共纳入87例急性AH患者。结果显示,NAC 组和对照组第1个月的死亡率分别为7.0%和22.7%[优势比(OR)=0.25,95%CI: 0.05~1.15],死亡率明显降低,而且在第7天胆红素下降患者比例也高于对照组。但NAC组和对照组第3个月和第6个月的死亡率并没有显著性差异,分别为23.2%和31.7% (P=0.37)、27.9%和36.4%(P=0.39)。

    　　此外,英国Watson等实施一项研究,是在皮质类固醇治疗无效或停药患者中,评价己酮可可碱(PTX)的疗效。结果显示,PTX治疗和非PTX治疗患者28天生存率分别为52%和76% (P=0.24),84天生存率分别为38%和44%(P=0.97)。Kaplan-Meier生存分析显示,两组的生存率没有差别(P= 0.32)。研究者认为,对于AH患者,PTX治疗不能提高那些对于皮质类固醇治疗无应答者的生存率。目前,对这类患者的治疗仍很困难,需要继续寻找新的治疗方法。