不做肝活检能否诊断NASH?

　根据肝组织学改变,原发性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可分为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)两种主要类型。前者表现为不伴或仅伴有非特异性炎症的肝脏脂肪积聚,后者在脂肪变的同时还存在肝细胞气球样变和(或)肝细胞坏死等肝损伤的表现。典型病例上述组织学改变均呈小叶中心性分布。

     区分NAFL与NASH意义何在?

     NASH与NAFL的临床表现和病理改变均不相同。NASH患者通常年龄较大,表现出较严重的胰岛素抵抗现象,体重指数(BMI)、空腹血清胰岛素和甘油三酯水平增高,血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低,2型糖尿病和高血压病以及代谢综合征的检出率也增高。

     NAFL不会或极少进展为肝纤维化,但NASH多可发生肝纤维化。但这一点作为一个结论应谨慎。因为现有可获得的研究随访时间都较短(对这一进展较慢的疾病,随访很少超过10年),且进行动态肝活检的病例数也较少。因此,我们并不能排除NAFL或许可能进展为NASH,从而发展为肝纤维化的可能性。此外,被认为是金标准的组织学诊断也存在着不确定性,肝活检取样误差也可导致NAFL和NASH之间的误诊。这可以解释为什么在初诊为NAFL的患者,偶尔也可见到肝纤维化。但是,一般来说,NAFL几乎不伴有明显肝纤维化,而NASH则有肝纤维化进展的可能性。

     众多随访研究发现,NAFL与NASH的预后不同。无论是来自整个人群还是血清转氨酶升高的个体的随访资料均提示,NASH患者肝病相关死亡显著增加,而NAFL则与肝病死亡无密切关系。

    肝活检能否明确NASH诊断?

     尽管NASH组织学定义似乎比较简单,但目前即使进行了肝活检临床医师也不总能获得NASH肯定的组织学诊断。

     首先,NASH的诊断并无统一标准,许多问题在病理学家中尚未达成共识。至今甚至连诊断NASH肝细胞脂肪变程度的最低标准也没有一个明确的定义。最近美国NASH临床研究工作组通过对不同的组织学损伤分别进行打分并计算总分,将NAFLD分为非NASH、临界NASH和NASH。尽管这种分类在纵向随访研究中被证明非常有效,但仍然存在缺少统一定义的缺点。当然,这首先需要病理学专家组商定出一个定义,然后测试它的可重复性,而不只是一个评分过程,仅用于反映所参与的病理学专家的可操作水平。

     其次,不同病理学专家之间对NASH基本病变(如气球样变、小叶内炎症坏死灶)确认的一致性很低。尽管观察者自身的误差远小于观察者之间的误差,但这也不能被忽视。

     第三,即使肝活检取出的组织块较大,取样误差也是不可避免的。这是纵向评估患者组织学改变,尤其是评估疗效的一个较重要的局限性。

     最后也是最重要的,即肝活检并不适合大规模筛选,因为肝活检是一项昂贵且有损伤的检查。

    有无诊断NASH的无创方法?

     近来有多项应用无创指标诊断NASH的研究,内容主要涉及胰岛素抵抗和代谢综合征相关组分。

     根据胰岛素抵抗与NASH关系密切的理论,一些诊断NASH的潜在指标应运而生。Dixon等根据高血压、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)这三项指标的评分来判断NASH的有无,敏感性和特异性分别高达80%和89%。其他一些研究将糖尿病、胰岛素抵抗指数和BMI等作为NASH的独立预测因素。事实上,所有这些研究均未能建立起一套能用于临床诊断的评估体系。多数研究认为,血清转氨酶(特别是AST)升高与NASH特征性改变(炎症坏死)密切相关,但这些研究对NASH的组织学定义并不统一,研究对象及其NASH患病率(10%到50%)差异很大。

     与此同时,人们正在研究更多胰岛素抵抗的敏感指标(如脂肪因子的不平衡)与NASH的关系,但目前的研究结果令人失望,不同的研究其结果并不一致。一些研究小组报道,NASH患者血脂联素水平低于NAFL患者,低脂联素水平者肝脏发生炎症坏死的可能性增加3~5倍,且该指标独立于BMI、代谢综合征指标及HOMA-IR。然而,在大规模队列研究中,这种相关性并未得到证实。Lemoine等根据理论基础(脂联素本身具有抗脂肪肝形成及抗炎症反应的作用,而在胰岛素抵抗状态下,脂肪组织产生脂联素的水平是下调的),设计出一套基于脂联素与瘦素比值的评分系统,来评估在排除了总脂肪含量的影响之后,脂联素与肝脏损伤之间的关系。初步结果显示,这一评分系统在区分NAFL与NASH方面很有成效,但这一结果仍需要大规模人群试验来验证。有两项研究发现,血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)升高对NASH的诊断有独立预测价值。同样,这一发现被另一项研究所否定。

     其他一些研究的目的在于识别NASH的血清学指标。对病态肥胖患者的大量研究已显示,标准肝功能试验或人体测量指标都不能精确预测NASH。两项研究报道,NASH患者的血清透明质酸水平较高,但也存在一些疑惑,透明质酸是否能独立预测NASH或更适用于NASH相关肝纤维化的预测。在一项对80例患者进行的研究中,一种复合指标,包含年龄、BMI、女性、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、AST/ALT比值以及透明质酸,已显示出较好的预测价值。

     在所有新颖或创新的指标中,有一些是值得通过试验来验证的。因为NASH特征性表现为肝线粒体和微粒体功能异常,Portincasa等在一小部分NAFLD患者中使用稳定同位素呼气试验来检测这些生化异常。其研究结果显示,酮异己酸呼气试验异常是NASH的独立预测因素,阳性预测值达90%。Feldstein等根据先前一些研究证实的结果(凋亡是NASH患者肝脏损伤的一个关键调节因子),通过测量血清细胞角蛋白-18片段来定量患者的肝细胞凋亡。在他们的研究人群中,这种方法能很好的识别NASH患者,对NASH的诊断有极高的特异性和阳性预测值。目前正对这些研究结果进行大规模多中心的队列研究验证。

     所有NASH候选指标最主要的缺陷在于方法学不够优化,统计验证不足。此外,研究发现的结果——NASH与非NASH对照之间有显著差异——也并不能证明其就是有效的诊断指标。只有那些经过精心设计并作为诊断指标已被证明有效的指标才可应用于临床。到目前为止,仅存在一种在方法论上被证明有效的NASH检测方法。该方法综合了代谢因素(尤其是BMI、甘油三酯和空腹血糖),在具体的回归公式中也包括α2-巨球蛋白和载脂蛋白A1。这一检测方法已被多项研究证实,如对来自一家三级医院的160例患者的研究,对来自非专科医院的97例患者的多中心前瞻性研究,以及对383名献血者的研究等。

    综上所述,我们正进入为NAFLD患者治疗的时代,虽然步伐缓慢。评估胰岛素抵抗状态所致肝脏损伤将成为主要关注热点。肝活检大部分时候可以确诊NASH,但也并不总是正确的,且存在很多局限性,如不便于随访,根本不适用于大规模高危人群的筛选。目前,关于NASH的任何一个治疗试验都遭遇阻碍,因为治疗试验有三重要求,包括进行损伤性检查、专业人员的参与以及权威病理学家的解释。设计出一种简便而无创的筛选检查来诊断NASH,定量胰岛素抵抗相关的单纯性脂肪肝和肝纤维化,将使治疗试验变得更加容易,同时最终也更易提高非肝脏病学专家对这一公众健康问题的认识。就目前而言,肝活检没必要淘汰,而应该更好地定义其在处理策略中的地位。