病毒性肝炎专题

　慢性乙型肝炎:提高疗效的治疗方案

    斯崇文,北京大学第一医院感染病科教授,卫生部病毒性肝炎专家咨询委员会委员。

    慢性乙肝治疗目标

     在国内外制订的慢性乙型肝炎防治共识或指南中,治疗目标均为长期有效地抑制和清除乙肝病毒(HBV),阻止或延缓肝脏疾病进展,即减少和防止肝脏功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)的发生。

     根据肝脏的炎症反应和纤维化程度,明确治疗终点,为达到上述治疗目标,有步骤地进行抗HBV治疗。

    抗病毒药物选择

     选择强效、速效的抗病毒药物 目前应用于临床的抗HBV药物有恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等核苷类药物及干扰素等。Chang等学者的相关研究结果提示,对于HBeAg(+)和HBeAg(-)患者来说,恩替卡韦的抑制病毒作用更为迅速。

     选择可提高HBeAg和HBsAg血清转换率的抗病毒药,达到持久的病毒应答 Lau等学者比较了聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和多个核苷类药物治疗慢性乙肝的疗效,治疗1年后,接受PEG-IFN治疗者的HBeAg血清转换率最高。

     选择有早期病毒应答的抗病毒药物 恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等药物可使早期病毒降至检测不到的水平,获得持久的病毒应答,降低耐药率。

     减少和降低耐药的发生 患者对核苷类药物均有不同程度的耐药,耐药可使抗病毒治疗失败,病毒学和血清生化学反弹及组织学恶化,甚至发现肝脏疾病急性恶化、肝功能失代偿或肝衰竭,对于接受肝移植治疗的患者,耐药还可导致移植失败。

    预防耐药发生,控制耐药

     减少和降低治疗慢性乙肝过程中的耐药发生,是提高慢性乙肝疗效、达到治疗目标的重要措施。

     预防耐药的发生 治疗慢性乙肝过程,应避免滥用抗病毒药物,选用低耐药率、强效、速效的抗病毒药。获得早期病毒应答的患者耐药率低,如早期病毒应答不佳,应考虑换药或加药。在治疗过程中,加强耐药监测,提高患者的依从性。

     耐药后治疗策略 早期出现耐药引起的病毒水平反弹,应及时换药或加药。减少单药的序贯治疗,联合治疗可降低耐药发生的可能性。

     核苷类药物耐药后的临床治疗选择 原则为换用或加用无交叉耐药的抗病毒药物:如拉米夫定耐药,则加用阿德福韦继续治疗,或换用恩替卡韦;如阿德福韦耐药,则加用拉米夫定或恩替卡韦,或换用恩替卡韦,或换用依曲他滨和替诺福韦联合治疗(目前尚在试验阶段);如恩替卡韦耐药,则加用阿德福韦治疗,换用或加用替诺福韦(目前尚在试验阶段)。

    
　  慢性丙型肝炎:治疗研究新进展

     David John Mutimer,英国伯明翰大学肝病学系教授,伊丽莎白女王医院肝病中心荣誉肝病顾问,Gut杂志副总编。

     WHO的统计资料显示,每年至少有100万人死于慢性病毒性肝炎,其中1/3为丙肝病毒(HCV)感染所致。中国为HCV感染的中度发病地区(感染率为2.5%~10%)。污染的静脉注射是HCV感染的重要途径。

     HCV感染自然史 在感染HCV后,20%感染者可自然清除病毒,而大多数感染者进展为慢性肝炎,经过20~30年病程,发展为肝硬化,并可能出现肝衰竭和肝细胞癌(HCC)等并发症,这些患者在接受肝移植后如再次感染HCV,则发展为肝硬化的病程缩短到5~10年。西方人群HCV感染自然史研究显示,从感染到确诊为肝硬化的中位时间是30年,此后每年肝衰竭和HCC发病率分别约为4%和2%。患者的感染年龄、性别、饮酒状况等可影响HCV感染自然史。

     HCV基因型影响抗病毒疗效 HCV存在6种基因型,这并不影响HCV感染的自然史,但直接影响抗病毒治疗的应答和最终疗效。目前,对于西方HCV感染者的研究已初步明确了不同基因型的应答率。基因1型HCV感染者的治愈率为50%,基因3型治愈率则可达80%,基因2型的应答率最高。

     病毒动力学可预测抗病毒疗效 最近研究证实,病毒动力学研究可预测抗病毒治疗的应答情况。治疗前HCV基线水平和干扰素治疗期间HCV下降水平的比率,可灵敏预测以干扰素为基础的治疗效果。简单的病毒动力学也可预测患者的抗病毒治疗效果。对于低基线水平的基因1型HCV感染者,经4周抗病毒治疗,血清HCV RNA转为阴性,即发生了快速病毒学应答,则患者接受6个月抗病毒治疗,即可治愈。

     推荐的慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案 慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒感染,目前推荐的标准治疗方案为干扰素和利巴韦林联合治疗,在治疗12周时进行治疗应答预测。

     基因1型:治疗期为12个月。如治疗12周时,HCV病毒载量仍为高水平,停止治疗;或治疗6个月时,PCR检测HCV RNA仍为阳性,停止治疗。基因2型和3型:治疗期为6个月。如治疗12周时,HCV病毒载量仍为高水平,停止治疗。

     对于基因1、4型HCV感染者,推荐接受12个月的抗病毒治疗,基因2、3型者的治疗期为6个月。虽然基因5、6型HCV显示出与2、3型HCV相似的应答效果,但其最佳治疗时间尚未确定。

     抗病毒新药研究 目前,新的抗病毒药物包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(核苷类和非核苷类)、NS5A抑制剂、cyclophilin B抑制剂及TLR-7激动剂,这些药物均在研究中,其中蛋白酶抑制剂的研究进展更接近临床。这些药物的短期疗效良好,患者耐受性也较好,但停药后病毒水平反弹严重。因此,在未来几年中,干扰素和利巴韦林仍将是抗HCV治疗的主要药物。

    

    现场讨论

     问:对于慢性乙肝和丙肝患者的病因治疗都非常重要,但是从众多抗病毒治疗药物中如何选择?

     斯崇文教授:应用抗病毒药物治疗慢性乙肝和丙肝,应该根据患者的具体情况进行选择,主要遵循以下几个原则:① 选择强效抗病毒药物;② 选择副作用较少的药物,从这个角度来讲,核苷类药物比干扰素好;③ 选择发生耐药可能性小的药物;④ 选择使用方便的药物,口服的核苷类药物较易服药;⑤ 考虑药物的价格问题,因为目前在我国,经济条件限制了药物的使用;⑥ 根据患者的具体病情、就诊医院以及服药依从性进行选择。我认为应该从上述6个方面权衡利弊,这就很难存在既定方案。

     问:在一些关于肝炎的《治疗指南》中,联合抗病毒治疗并未得到特别提倡,您对联合抗病毒治疗有何建议?

     斯崇文教授:对于初治患者,我们提倡单药治疗,但如果是治疗耐药患者,就应采取联合治疗方案。

     问:您对慢性丙肝患者已发展至肝硬化之后的抗病毒治疗有何建议?

     David教授:感染基因1型HCV的、已发生了肝脏纤维化病变的中老年(>50岁)男性患者,属于难治病例。在英国,一般应用干扰素联合利巴韦林治疗难治病例。对于年轻的丙肝患者,如果其病毒滴度高,但是肝脏并没有纤维化等进展性病变时,可以考虑观察病情发展,暂不予抗病毒治疗。

     问:在目前情况下,当我们遇到应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗无应答的慢性丙肝患者时,应该如何予以处理?

     David教授:这的确是一个很难的问题。临床工作中医生会遇到这样的患者,他们多是基因1型HCV感染者。部分患者在接受目前的治疗方案之后,出现较好的生化学应答,而病毒学应答差,我认为这些患者不妨继续接受干扰素治疗,预期可以改善远期预后,但是由于病毒学无应答,也可能治疗是无效的,只能等待新药来改善现状。

     问:在英国伯明翰地区,我接触到的中国肝炎患者对乙肝都有较多的了解,那么,中国患者和医护人员对丙肝的认识,是否也一样深刻呢?

     魏来教授:由于大部分丙肝患者是在感染HCV后很长时间才发展为终末期肝病,而在这之前,其临床表现非常隐匿,即无明显临床表现,因此到医院就诊的患者很少。

     在中国,慢性丙肝流行率是3.2%,慢性乙肝是9%左右,即临床医生每遇到3例乙肝患者,就应该遇到1例丙肝患者。而实际上,中国临床医生能够接诊的丙肝患者比例较低,这表明中国医务工作者和患者对丙肝的认识比对乙肝的少。目前,我们已经意识到这个问题,并已经在加强宣传和教育,让更多的人认识和了解丙肝。