拉米夫定的临床剂量 疗程和效果

　　拉米夫定的出现，打破了20年来α干扰素作为唯一抗HBV治疗的局面，是乙型肝炎临床治疗学的一起重要事件。拉米夫定一出现就具有鲜明的特点：抗病毒效应极其迅速、临床缓解较好、罕有不良反应。同时拉米夫定具有重要的不足：HBeAg阴转率低、疗程较长、耐药变异率高。 拉米夫定临床应用时间还较短，许多问题尚未阐明，经验有待积累。

　　一、剂量和疗程：

　　剂量：以25mg、lOOmg和300mg的日剂量治疗4周，所有治疗组病人血清病毒水平下降90％以上，25mg剂量组下降程度略低，100mg组和300mg组间无差别，停药后4周内，大部分病人的病毒DNA水平反跳至治疗前水平。迄今的临床试验表明日剂量100mg是拉米夫定的最佳剂量。核苷类似物主要由肾脏排泄，肾功能不全的病人必须减少剂量。

　　疗程：100mg疗程至12周，所有病人的病毒DNA降至1．5pg／m[以下水平，但不足20％的病人病毒持续被抑制。疗程延至24周时，HBsAg和HBeAg血清水平降低，但抗HBe血清转换的仅约5％；病毒DNA转阴率可达90％以上，但大部分病人停药后1个月又回复至原来水平。疗程48周所有病人病毒均抑制；病毒抗原水平缓慢降低。76周时39％病人HBeAg,9％病人HBsAg阴转。

　　在拉米夫定治疗的感染个体HBV复制的动力学研究表明：血浆中HBV的半减期是24h，血浆病毒日转换率50％，病毒日产生1 x 10的11次方，病毒负荷2 x 10的11次方，说明病毒大量产生，又迅速转换；感染肝细胞半减期10-100日，日转换1％-7％。这一研究的计算结果表明要清除病毒感染1年以上的疗程是必要的。拉米夫定的疗程至少1年。需待HBeAg阴转，再维持3个月，常需较长年月，故拉米夫定的疗程应个体化。

　　二、治疗效果：

　　病毒：治疗开始后2周内血清病毒水平迅速降低，抑制率超过基础值的90％。基础病毒水平较低的病人，900／0以上可降低至斑点杂交的检测限(2pg／m1)以下，但较长时间内仍可以PCR检出。基础病毒水平较高的病人，服药后的1个月内迅猛降低，然后低水平持续，治疗期间保持稳定，但停药后又逐渐增高，3个月时达峰值，常低于基础水平。

　　HbeAg：不同作者报告HBeAg消失率有较大差异，大致治疗1年20％以内(对照10%)HBeAg阴转，其中半数近期可有抗HBe转换。拉米夫定并不抑制病毒抗原合成，但抑制病毒复制至极低水平，如病毒mRNA已表达低微，HBeAg可自然消失。

　　ALT：3个月内ALT逐渐降低，1年治疗期间90％以上的病人持续正常。1年治疗期间ALT增高超过基础水平的多因HBeAg血清转换。长期用药由于耐药性，ALT复发增高者逐年增加。停药后约有1／4的病人ALT又增高，超过同时观察的对照组，常发生在8—12周后，多能自发缓解。治疗后ALT增高可因不同的原因：病毒负荷消失后免疫激活；出现耐药变异；或者，病变再次复发。

　　肝组织学：肝组织学在不很长的治疗后，甚至不是完全效应者也可有所好转。在炎症坏死较重的活动性肝硬化病人拉米夫定治疗，病变静息，生活质量可有显著改善。

　　预期效果：ALT增高反映个体清除病毒的免疫能力，病毒复制水平低提示cexDNA池较易耗竭，故ALT高、病毒水平低也是预期拉米夫定疗效较好的标志。

　　三、不良反应：

　　体外可通过对线粒体DNA的抑制作用评估药物的安全性，在转染HBV DNA的HepG2．2．15细胞系，需47gmol／L的拉米夫定才抑制50％的线粒体DNA，而仅2µmot／L的剂量即可完全抑制HBV复制，中毒量高于完全抑制病毒复制剂量的100倍，仍对细胞生长和线粒体DNA无明显影响。

　　不良反应以疲劳、胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等较常见，多轻微而短暂。偶见腹部不适、便秘、皮疹、湿疹、色素沉着、头晕、低血糖、肌痛、．血清淀粉酶或心肌酶增高等。