乙肝药物的耐药性

　　1、拉米夫定耐药性的定义

　　耐药性限定为在持续治疗中血清HBV DNA再现。即使病毒清除的初始效应持续，用灵敏的PCR不能检出，也可在此基础上再现。拉米夫定耐药性可发生在免疫正常和免疫抑制病人。

　　2、拉米夫定耐药性的发生率

　　拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后出现耐药性，在亚洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定 1年，对拉米夫定敏感性降低的病毒变异发生率267例中占14％；而另一报告LAM治疗1年的耐药发生率达39％。 差异的原因包括检测的灵敏性、病人是否经多次／多种抗病毒治疗和基础病毒水平等。免疫抑制病人耐药性的发生率比免疫正常病人要高，肝移植后应用多种大剂量免疫抑制剂，对拉米夫定耐药性的发生较早、发生率较高。高危因素：耐药性多发生在基础病毒水平高、长期用药、治疗期间ALT增高的病人。分子基础：嗜肝DNA病毒的DNAp中有YMDD(酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸)的保守区段，在LAM治疗9—10个月后，可发生其中单一密码子的变异，从而形成对LAM的耐药性。早已报告人免疫缺陷病毒(HIV)反转录酶的这一特定部位的变异也与HIV对拉米夫定的耐药性相关。耐药变异毒株的生物特性：体外试验变异株与野毒株比较，对拉米夫定抗病毒效应的敏感性降低至1／300，HBV DNA减少仅1／7。

　　3、临床意义

　　发生耐药变异后1—4个月内虽都有病毒再现，病人的情况可很不相同。无症状变异病毒携带：约半数病人只是病毒再现，血清转氨酶持续正常。继续服药仍能抑制HBV野生毒株，携带变异毒株因其生活力低，故并不发病。野生毒株转换：停用LAM3-4个月后，变异毒株复制活性低，可被复制活性较高的野生毒株取代。野生毒株优势感染，成为慢性无症状病毒携带或肝炎复发。

　　病变急性加重

　　有些发生耐药变异继续拉米夫定治疗的病人ALT增高，多在半年后病变急性加重。出现变异后病毒水平显著较高的病人较多发生急性加重，病毒达峰值后逐渐病变加重，甚至肝功能失代偿。急性加重后有些病人HBe血清转换，少数甚至可清除病毒。

　　免疫抑制病人发生严重肝损害

　　肝移植病人用LAM治疗HBV再发，1年耐药发生率约30％，其中半数ALT增高，肝组织学显示肝炎病变；移植前后开始预防性服药，耐药发生率稍低。拉米夫定耐药的病例中，可发生纤维化淤胆性肝炎，合并急性肝衰竭而致死。肾移植或其它免疫抑制的病人发生耐药变异后，都可能出现严重肝损害。

　　4、预防和处理

　　不能滥用拉米夫定，必须选择适应证。基础病毒水平过高或免疫耐受的病人常需长期应用拉米夫定，耐药变异的发生率很高，如选择拉米夫定治疗，疗程9个月后需密切观察。治疗6个月后，每3个月检测YMDD和病毒定量，发现变异后及时研究对策。

　　YMDD发生变异后仍继续用LAM治疗的病人，如发现血清病毒水平明显增高及／或血清转氨酶增高，应停药改用其它治疗。发现YMDD后停药的病人，需密切观察，警惕停药后病情急性加重。3个月后开始检测，如野毒株转换，可再用LAM治疗，但可能再次变异，且发生较早。一般发现耐药变异后需换用其它抗病毒药物。野毒株转换后重新用拉米夫定，最好与其它药物(ADV或FCV，也可Tαl、IL-12或CSF)联合治疗。