阻断HBV垂直传播面临的争议

        乙型肝炎病毒(HBV)存在于患者的血液及其他体液(如精液和阴道分泌物等)中,排出体外后对外界环境的抵抗力强,故HBV的传染性比艾滋病病毒(HIV)强100倍以上,HBV感染可通过多种途径和形式传播,包括经血传播及性/生殖传播。全球大约有20亿HBV感染者,已成为严重的公共卫生问题。其中,慢性HBV感染者超过3.5亿。15%~40%的慢性HBV感染者可能发展为肝硬化或肝癌。由于缺乏特效药物,慢性HBV感染难以根治,因此预防变得尤为关键。HBV感染的预防包括接种疫苗、阻断传播途径等。由于医院感染管理的加强,经不洁输血及注射导致的HBV感染率已大幅度降低,经性/生殖传播的流行病学意义已受到欧美普遍关注。本期我们邀请四川大学华西医院感染病中心赵连三教授撰文,介绍目前乙肝病毒感染的性/生殖途径传播研究中尚待解决的一些问题。

　　HBV感染后慢性化的概率与感染者受感染时的年龄相关。例如,成年人感染后发展成为HBV慢性携带者的比例仅占5%左右,而1岁以内婴儿则高达70%~90%。据估计,我国慢性HBV感染者约有半数是通过垂直传播被感染的。因此,HBV感染垂直传播的严重性日益受到重视,临床上已采取多种医学干预措施对该途径进行阻断,但其中的某些方面仍存在较大争议。

　　争议之一 是否存在父婴传播

　　HBV感染垂直传播主要是指在孕育过程中,携带HBV的女性或男性将HBV传播给其子女。垂直传播包括母婴传播和父婴传播。垂直传播的途径涉及4个方面。

　　1. 宫前感染:经受染的卵子(或精子)将HBV传播给胚胎。其中,精子传播是HBV感染父婴传播的途径。不过,宫前感染的实际流行病学意义尚待进一步研究。目前,一些学者完全否定父婴传播的实际存在,而有的学者则认为父婴传播的风险相当高,这两种说法均缺乏循证医学证据的支持。因此,对HBV感染父婴传播进行系统的流行病学研究十分必要,并应在此基础上探索可能的干预措施。

　　2. 宫内感染:主要发生于妊娠晚期,其机制可能涉及妊娠晚期胎盘老化受损,孕母血液中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿的血循环。

　　3. 产程感染:分娩过程中,新生儿皮肤黏膜有微小创口,暴露于含HBV的母血或分泌物中而受到感染。

　　4. 出生后感染:新生儿因接受HBV感染者母乳喂养及与患者密切接触而受到感染。

　　争议之二 能否阻断宫内感染

　　对新生儿联合使用高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和乙型肝炎疫苗,已成为阻断母婴传播的重要措施,有效率达95%,但仍有5%未获得有效保护。为完善现有的阻断措施,有必要对失败原因进行深入研究。

　　目前普遍认为,HBV宫内感染是新生儿HBIG和乙型肝炎疫苗联合免疫阻断失败的重要原因之一。为此,一些学者在妊娠晚期(即第28、32和36周)给传染性强的妊娠女性肌肉注射HBIG 200~400 IU,共3次,以阻断宫内传播。但有学者从理论上推测这一方案无效,其依据是妊娠女性使用的HBIG剂量太小。不过近十余年来,对孕母加用HBIG的方案已被国内很多学者应用并报告有效。

　　产生分歧的另一个原因是对HBV感染母婴传播和父婴传播的环节和机制迄今尚缺乏深入的了解,对宫内感染的发生率和风险性也认识不足,仅满足于现行阻断方案的95%总体成功率,未再作进一步研究。事实上,现已发表的宫内感染研究的临床设计多数不够严谨,未按妊娠女性传染性的强弱进行分层观察,再加上规范的宫内感染诊断指标尚未制订,使实际发生的宫内感染率和计算出的阻断有效率产生重大偏倚,引起无谓的学术纷争。

　　争议之三 是否母乳喂养

　　此外,对于乙型肝炎产妇所生新生儿的喂养,一些学者主张,只要对新生儿采取了免疫保护措施,便可不加区别地让产妇哺乳。不过,尽管母乳与奶粉相比有更多的优点,但面对可能存在的乳汁感染风险,在优质婴儿奶粉已能较好地满足孩子健康需求的情况下,仍有必要视具体情况与新生儿父母进行利弊权衡讨论,以便采取最优化的决策。事实上,门娅玲等证明,HBV DNA高复制状态产妇的乳汁具有传染性,当产妇血清HBV DNA≥105 copies/ml时,乳汁HBV DNA的阳性率高达97.4%。

　　争议之四 是否抗病毒

　　有人主张对HBV DNA复制活跃的妊娠女性试用拉米夫定,以便降低母婴传播率。但这种做法存在安全性问题,拉米夫定厂商已在其使用说明书上注明“妊娠期间一般不应使用”,而且已出现女性患者服用拉米夫定期间受孕并分娩出畸胎的个案。

　　总之,对HBV感染垂直传播的阻断是一项系统化的诊疗路径,涉及HBV传播途径的每个环节,包括妊娠前后降低患者(女方、男方或双方)的传染性,乙型肝炎妊娠女性的分娩方式选择,新生儿实施HBIG和乙型肝炎疫苗联合免疫的时机、剂量及程序,以及乙型肝炎产妇是否可以母乳喂养等诸多方面的问题。同时,还必须对患者HBV感染状况和夫妇生育能力进行评估,并结合其他相关因素来权衡利弊,最终在个体化的基础上确定生育时机和孕育过程中医学干预的方案,但这还有待于按随机双盲对照原则实施的多中心临床研究的证实。

　　垂直传播的途径涉及:宫前感染、宫内感染、产程感染和出生后感染。