防止发生乙肝耐药第一原则

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　核苷类药治疗开始的6～12个月中较少耐药，却在很大程度上决定以后是否可能发生耐药。

　　病友们在开始治疗前必需根据自己的病情（“大三阳”还是“小三阳”、有没有肝硬化、病毒水平的高低等等），在医生的帮助下，计划好长期治疗方案，目的是有效和不耐药。

　　什么是防止耐药的第一原则？

　　要防止耐药，在开始服用核苷类药的头6～12个月，必需把病毒水平降低到极限（检测限的底线，或称转阴）。这是最先要做到的，又是最最重要的，所以我把它称之为“防止耐药的第一原则”。

　　如果你正想选择用核苷类药治疗，还没有开始，那就请你好好考虑。

　　现在一共有5种核苷类药，根据临床试验的结果，虽然不是很准确，按1年内能达到的抗病毒效力，大体可以排列如下：替诺福韦能抑制病毒复制9次方，恩替卡韦8次方，替比夫定7次方，拉米夫定6次方，阿德福韦5次方。

　　如果你是“大三阳”，病毒水平是8次方，当然应该选择恩替卡韦，它是国内能买到的抗病毒能力最强的药；如果你是7次方，可以用替比夫定；6次方可用拉米夫定；5次方用阿德福韦。

　　多数治疗的结果如此，但临床应用中有个体差异，如有些7次方的患者，用拉米夫定1年内、甚至不到1年就检不出病毒，价钱便宜多了，家境不宽裕的也可先试用6个月。

　　“第一原则”的根据是什么？

　　说简单一点，“第一原则”要求尽快把病毒复制降到检测限的底线，为什么要这样？有两条理由：

　　一、在《浅谈耐药二》中曾经谈到：耐药由于某一位点的变异，变异只能在复制过程中产生，病毒复制频率越高，耐药的发生率也越高。把病毒复制降得越低，耐药变异发生率也会越低。

　　二、在《浅谈耐药一》中曾经谈到：核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的cccDNA，贮存在肝细胞的细胞核里。随着治疗的进行，耐药的cccDNA也会累积得越来越多。尽早把病毒复制频率降低，耐药的cccDNA就会积得少一些，这样才可能降低治疗后期发生的耐药率。

　　怎样才能做到“第一原则”？

　　1、如果家境宽裕，即使开始治疗时病毒水平不是很高，最好也用恩替卡韦。譬如你的病毒水平只有5次方，无论用恩替卡韦或拉米夫定，在6个月时都能把病毒降到检测限的底线（每毫升血清500或1000拷贝），实际可能是有差别的，恩替卡韦比拉米夫定的抗病毒效力强100倍，有理由推测服恩替卡韦会把病毒复制率压得更低。

　　2、肝硬化和“小三阳”肝炎需要更长时期维持治疗，如果家境宽裕，最好也用恩替卡韦。因为恩替卡韦在3年内罕见耐药，以后改用较低档的药，等于多了3年罕有耐药的安全期。

　　达不到“第一原则”怎么办？

　　因为拉米夫定和替比夫定在1年内分别有20%和5%会耐药，如果治疗到6个月时还没有降低够2次方，估计1年内也不会降到检查限的底线，为避免耐药，最好换用较高档的恩替卡韦，如药费负担不了，至少加用阿德福韦的国产药代丁。

　　当前内地经济还不发达，有些患者病毒水平很高，也用阿德福韦，少数也可能几个月内降到检查限的底线，多数到6个月时还没有降低2次方，转氨酶有时也不正常。虽然效果不好，因为初用核苷类药的“大三阳”患者，阿德福韦在1年内不会耐药，可以等一等再看。

　　如果到12个月时还没有降到检查限的底线，虽然阿德福韦在2年内也很少耐药，继续单药还是不好，为什么呢？

　　当前国内市场核苷类药中的“核苷”有3种（恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暂时还只有阿德福韦1种。为预防替比夫定和拉米夫定耐药，需用阿德福韦；最后用单药维持，也以阿德福韦较好。任何长期方案，当前用药时间最长的是阿德福韦。阿德福韦虽然短时间不会耐药，但是耐药并不是突然发生的，而是逐渐累积的，虽然暂时不会耐药，以后也有可能会累积耐药，这在以后的博文中会有说明。

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