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不同核苷类药的耐药性有何不同特点

作者:admin    来源:用户投稿    时间:2019.1.15       浏览: 11817次

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

  不同核苷类药的耐药性为什么不同?

  决定各个核苷类药的耐药性有两个因素:

  1、抗病毒的活性:活性强的核苷类药,很快就能抑制病毒复制到最低水平。病毒复制的频率很低,耐药变异当然会很少。

  2、耐药的门槛:门槛越高,自然越难发生耐药。医学文献中将此称为耐药屏障,这点将在后面举例说明。

  不同治疗时期耐药的发生率有什么不同?

  开始治疗时病毒复制的频率很高,病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的,所以在开始治疗的头几年发生耐药的最多。如果治疗几年后还没有发生耐药,此时复制的频率很低,自然耐药也很少了。

  拉米夫定有什么特点?

  拉米夫定耐药的门槛最低,只要发生204一个位点的变异,就会耐药,每服药1年的耐药率约20%。

  许多服拉米夫定后耐药的网友,都检查过YMDD变异,这4个字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶,聚合酶是病毒复制所必需的。拉米夫定能与这一小段结合,然后破坏它,病毒就不能复制了。

  病毒为了与拉米夫定顽抗,把YMDD中的M改变成V或I(每个字母代表一种氨基酸,聚合酶是一连串氨基酸构成的),拉米夫定不能与变异了的小段聚合酶结合,也就不能破坏它,于是病毒就对拉米夫定耐药了。这个M是聚合酶的第204个氨基酸,就是拉米夫定耐药的位点。

  因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都是核苷,都可以发生同是204位点的变异,所以交叉耐药。其实,服核苷类药(不管是哪一中核苷)耐药的患者,都是204位点的变异。

  乙肝病毒的204位点变异后,病毒的复制活性反而变弱了。如果继续服拉米夫定,病毒再增加一个180位点的变异,复制活性会增强,也就是耐药性比单一204变异更强了。

  阿德福韦有什么特点?

  阿德福韦是核苷类药中的核苷酸,与上述3种核苷不是同一类,所以不会与他们交叉耐药。

  阿德福韦疗效最佳剂量是30毫克,因为有轻度肾毒性,现在只用10毫克,所以抗病毒活性最低。

  阿德福韦耐药变异一般发生2个位点:236和181,所以比拉米夫定和替比夫定的耐药门槛要高一些。第一年不耐药,第二年有1.6%、第三年3%、第四年8%会耐药。

  恩替卡韦有什么特点?

  在国内现有的四种核苷类药中,恩替卡韦的抗病毒活性最高,绝大多数服药患者,能在1年内把病毒定量(即病毒复制水平、或复制频率)降到检测的底线,自然耐药就很少了。

  恩替卡韦发生耐药的门槛也很高,要有3个位点变异才能发生耐药,而且必需先有拉米夫定的2个位点变异(交叉耐药),然后再加上它自己的1个位点,才是真正的恩替卡韦耐药了。

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