两类核苷类药都发生耐药,怎么办?
南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
核苷类药只有两大类:核苷类(贺普丁、素比伏)和核苷酸类(贺维力、代丁、名正都是阿德福韦,以后还有尚未上市的替诺福韦),同一类药中的一种耐药了,再用其他的药就会交叉耐药。贺普丁和贺维力各自代表一类药,现在,新浪网友先生说:“贺普丁耐药后换贺维力再次耐药”,他对两类药都耐药了,就会对所有的核苷类药都有不同程度的交叉耐药,再用什么药效果都不好,这就陷入了困境,怎么办?
所有核苷类药长期使用,如不注意迟早都可能耐药,必需谨慎防止。我有一篇博文《贺普丁发生耐药有什么危害》,谈到核苷类药发生耐药的一些问题,希望用核苷类药的网友们能仔细读一读。我国现在有几十万人在服用核苷类药,贺普丁耐药的可能不少于10万,但至今读过此文的不到2千人,不知同类网站的读者是否较多。科普工作不易,我老矣,力不从心,奈何?
病友先生为什么用2种药都先后耐药了?
发生耐药有本人难以克服的因素,诸如遗传、免疫和病毒方面的因素;但许多人是使用不当所致。下面,我把可能发生耐药、但能够克服的原因梳理一遍:
一、药物选择不当:如血清病毒水平很高,却用一种抗病毒作用较弱的药物,长期治疗未能充分抑制病毒复制,病毒在持续复制中受药物的压力而发生耐药变异;还有,过去用贺普丁耐药了,如改用素比伏就错了,因为素比伏与贺普丁会交叉耐药。
二、长期服用单药:如用贺普丁6个月血清HBV DNA仍有5次方,12个月仍可检出病毒,疗效不好也不换药,慢慢就会发生耐药。
三、未能定期检查:服用核苷类药一般应该每3个月检查HBV DNA和肝功能,发现问题及时处理,但有人1年也不检查,其实病毒早就反弹了,一直等到肝炎复发加重才知道。
四、发现问题未正确处理:核苷类药对绝大多数人都有效,而且反应相近,一般服药3~4个月多数人肝功能复常,血清病毒水平能降低1~2次方;阿德福韦6~8个月也能达到这样。但有的人不顺应,这一时间没有达到这一效果,就应该改变方案,如继续治疗,就很有可能会发生耐药。
五、个人服用不当:因为服用这类药物很方便、很安全,有些人像用止痛片或胃病药一样,随意停停用用,血清转氨酶升高了就用,正常了就停;这类药每天吃一片,但有人觉得病已好了,自己“创造”服法,2天或3天一片。这样不规范的用药很少有不出问题的,过去曾经有过不少教训。
如果病友先生没有上述原因,那可能是遗传、免疫和病毒方面的因素,是应该由医生来考虑的问题,我就不在此说了。
两类核苷类药都耐药了,怎么办?
比较困难,找我看病的有不少此类病人,有时我也一筹莫展。以后新的核苷类药不断上市,可能耐药谱会更复杂。迫切需要建立能在临床应用的试验方法,能检出耐药变异的特定位点,在“夹缝”中求生存,考虑尚不耐药的药物。
当前,还只有3种可能挽救的方案:
一、如果HBV DNA还只有5次方或低于5次方,可以试用贺普丁和贺维力联合治疗。许多人实际是同时存在2种病毒株:一种只对贺普丁耐药;另一种只对贺维力耐药。如果这样,贺普丁对耐贺维力的毒株有效;而贺维力对耐贺普丁也有效,3个月治疗HBV DNA应该能降低1次方。
二、如果HBV DNA已有6次方或高于6次方,以用博路定较好。因为博路定与贺普丁有部分交叉耐药,按规定需服2片,一天服2片也只有1、8的作用强度,但费用太高,许多人难以承受。可先每天1片试用3个月,大约一半病人有效。
三、如果肝炎已经复发(即血清转氨酶已经升高),可以改用干扰素。不要马上停贺普丁或贺维力,干扰素治疗3个月后再停核苷类药。肝硬化的病人要密切观察(每个月查肝功),因为马上停用核苷类药,病情可能会急性加剧,而干扰素可能会过度激发免疫,两者重叠,岂不“火上加油”。
怎样预防耐药变异?
按你的血清HBV DNA水平选择用药:如果病毒水平很高,应该用作用强的药(如博路定、素比伏);病毒水平不太高,也可用便宜点的药(贺普丁)。希望在6个月、再不济也要在12个月内,把病毒数量降低到检不出的水平,病毒复制频率降低了,耐药变异的机率会很低。贺普丁的耐药变异率12个月约20%,必需在9个月内把病毒降到检不出的水平,不然要尽快换药;用核苷类药初治的病人,贺维力12个月内不会耐药,只要求在12个月内把病毒降低到3次方以下。
同时用核苷和核苷酸(如贺普丁和贺维力)2种药物联合治疗,可以显著延迟耐药的发生,一般3~4年内不会耐药。现在上市的只有4种核苷类药,请不要随意试用其他联合方案。
千万避免一种种耐药,一种种换药,最后就没有药可换了。一种药物耐药后必需换一种不会交叉耐药的药物,如核苷类只能换用核苷酸类,最好在尚未产生耐药之前就更换。
必须在医生指导下,按规定的剂量服药,要定期检查,及时发现基因耐药(最迟在已有病毒反弹的时候)要及时换药,等到肝炎复发再处理就晚了。
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