贺普丁发生耐药有哪些危害
南方医科大学南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
王先生服贺普丁2年,肝功能正常,血清HBV DNA查不到了,他认为只要不断服药就行,工作一忙,顾不得去医院了,你认为有何不妥?另一位李先生服贺普丁2年,肝功能也正常,最近却又升高了,这会有什么风险? 你也在服用这一类药吗?你对它们的疗效和耐药的情况清楚吗?盲目用药,可是后患无穷啊!
贺普丁这些核苷类药需要长期服用,随意停药肝炎会复发,甚至发生灾难性的后果。但长期治疗,每年约有20%服药的病人会出现耐药变异,耐药变异后肝炎也会复发,会有什么风险吗?
耐药变异是什么意思?怎样发生?
乙肝病毒(HBV)是由病毒蛋白包裹病毒核酸(DNA)构成的,病毒核酸串联起来就形成了乙肝病毒的基因。
细菌是有生命的,它的传代叫繁殖;病毒像一种有机化合物,传代是经过拷贝的复制。乙肝病毒有很高的复制率,在复制过程中可能发生拷贝错误,这就是“变异”。
乙肝病毒复制要经过反转录的阶段,需要一种使其能够反转录的酶(病毒复制需要酶就像做酒需要酒麴)。反转录酶是由乙肝病毒的基因编码合成的病毒蛋白,核苷类药能抑制反转录酶,从而能够抑制乙肝病毒的复制。
核苷类药又能诱发基因变异,使由它编码的反转录酶变异,变异的反转录酶能够耐受核苷类药的作用,从而使病毒能够继续复制。使病毒耐药的基因变异叫做“耐药变异”。
耐药变异是怎样发展起来的?
从一开始用药,就会诱发一些病毒株变异,但很难检查出来。随着用药的时间延长,变异的病毒株就会越来越多,这时只有检查病毒基因才能发现变异,叫做“基因耐药”。对这种耐药变异的病毒株,再用同样的药治疗不管用了,病毒数量就会反弹,表现为血清HBV DNA升高,此时叫做“病毒耐药”。如果你还没有觉察而继续用药,病毒数量增高到一定程度,临床上肝炎就会复发,这时才叫“临床耐药”。耐药变异是这样逐渐发展的,越早换药效果会越好。
发生耐药变异的病人很多吗?
贺普丁(拉米夫定)这一类药叫做“核苷类药”,现在上市的已经有4种,另3种是博路定(恩替卡韦)、素比伏(替比夫定)和贺维力(阿德福韦),还有1种一年后可能上市的叫替诺福韦,它们发生耐药变异的多少不同。
贺普丁临床应用已经10年了,数十万人用过,对慢性乙型肝炎的治疗有很大贡献,但发生耐药变异的最多,每年约以20%的比率递增,迄今发生贺普丁耐药的可能数以万计,给病人造成很大的危害。其次是刚上市的素比伏,第一年的耐药发生率近5%,第2年就超过20%。贺维力发生较少,“大三阳”病人第一年几乎没有发生,用到第二年才有2%;但以后累积起来就多了,尤其是在“小三阳”的病人中,1~5年依次有0、3%、11%、18%和29%。博路定是最少的,初治的病人2年内罕见耐药。
对每种药都要知道它的疗效,也要知道它耐药的可能性,应用之前要在疗效和耐药之间掂量其利弊。很多病友盲目用药,后患无穷。
耐药变异有什么危害?
大多数耐药变异只是使肝炎复发,血清转氨酶升高,肝脏炎症活跃,肝组织学已有的进步逆转,“小三阳”又回到“大三阳”,使病变进展,使肝硬化的发生增多;少数病人肝脏病变急剧加重,甚至发生肝衰竭,可能导致灾难性的后果。所以,发生了耐药变异,必需要及时处理。
发生耐药了,只要换一种药就行吗?
不是那样简单,同类药物之间会有交叉耐药。
有2 种分类法:一种是分为核苷和核苷酸;另一种是分为嘧啶和嘌呤。嘧啶都是核苷,有贺普丁和素比伏;嘌呤中有核苷酸的贺维力和替诺福韦;博路定很特殊,是嘌呤却不是核苷酸而是核苷。
你必须向医生请教:既要换下现在的药,还要计划以后的用药。你原来用贺普丁,属于核苷类嘧啶,就不能换同是核苷类嘧啶的素比伏,那几乎都会交叉耐药;应该换核苷酸类嘌呤的贺维力,但贺维力抗病毒复制的活性很弱,如果你的血清转氨酶和病毒水平都很高,贺维力会很不得力;也可考虑换用博路定,那是核苷类的嘌呤,不完全相同,但都是核苷类,灵敏性也降低,需用加倍的剂量(1个月要化2400元),抗病毒活性还只有初治的1/10,但那也比贺维力强100倍。
发生耐药变异与哪些因素相关?
血清中的病毒不是静止的,不断被清除;又不断在复制。血清病毒水平很高,反映病毒复制的频率很高,基因变异是在病毒复制过程中的发生的错误,故而血清病毒水平很高,发生耐药变异的机率也会很高,尤其是治疗中病毒水平下降很慢的病人更容易发生耐药变异。
“大三阳”治疗后长期不转变的表示控制病毒复制不稳定,当然是发生耐药变异的一个因素。治疗不顺应,血清转氨酶不能稳定降低,也是发生耐药变异的因素。
此外,有些有免疫虚损的病人,如有晚期肝硬化、慢性肾炎、或肝移植的病人,耐药变异的发生率都较高。
怎样预防耐药变异?
按你的血清病毒水平选择用药:如果病毒水平很高,应该用作用强的药;病毒水平不太高,也可用便宜点的药。希望在6个月、再不济也要在12个月内把病毒数量降低到检不出来,复制频率降低了,耐药变异的机率会很低。
同时用核苷和核苷酸(如贺普丁和贺维力)2种药物联合治疗可以显著延迟耐药的发生,但要考虑治疗的费用。
千万避免一种种耐药,一种种换药,最后就没有药可换了。可以序贯单一药物在可能耐药的最短疗程前更换,可在核苷-核苷酸之间交替更换。
必须在医生指导下,按规定的剂量服药,要定期检查,及时发现基因耐药及时换药,等到肝炎复发再处理就晚了。
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