HBV基因型的临床意义

HBV基因型的临床意义

　　背景：全球大约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），慢性HBV感染可导致肝硬化和肝细胞癌。HBV基因型具有明显的地域性分布，HBV基因的异质性是否会影响疾病的进展、预后与治疗应答是本次港沪国际肝病会议分会主题（Session 15）- Genotypes Implication ，国内外专家进行了专题报告和讨论。

　　HBV甚因型呈地域分布：HBV基因型按病毒全基因序列的异质性≥8%，至少可分为8个基因型（A-H）。A型主要分布于欧洲及美国；B，C型分布于亚洲，D型分布于地中海和中东地区，E型分布于非洲，F型分布于南美和中美洲，我国HBV主要基因型为B型和C型。

　　HBV基因型对临床的影响：LOK Anna S. F.等（2000年）研究了HBV 基因型与疾病进展的相关性，调查了乙肝患者273例（B型122例，C型147例，共48周），结果支持HBV B型中HBeAg阳性数较少，肝病活动程度明显轻于C型，并发现B型患者早期自发性HBeAg血清转换率显著高于C型。结论： B型患者早期自发性HBeAg血清转换率显著高于C型，有助理解B型患者病情活动明显减少。近期Man-Fung Yuen比较了早期HBeAg血清转换伴肝炎发作时,在B型与C型间Th应答的差异，结果显示B型患者的PBMC用Core/eAg刺激后其IFN-r的表达上升， IL-10表达下降，而C型则相反（P=0.058），结论：B型患者可诱导Th1升高和Th2下降较C型明显，这提供了患者获HBeAg转换是高免疫反应的证据。

　　HBV基因型及变异与肝细胞肝癌(HCC)风险：以往的研究表明HBV C型与发展HCC是相关的，然而很少研究对C基因型慢性HBV感染者发展为HCC的病毒因素作进一步分析与评估。
　　美国作者Myron J Tong 等阐明了在HBeAg阳性患者HBV基因型、BCP与Pre-C的变异与发展HCC是相关的。资料来自1989-2005年间HBsAg阳性101例出现临床　HCC患者和HBsAg阳性67例慢性乙型肝炎(Non-HCC)患者进行对比，随访112.1±77.7个月。两组基线的病毒因素采用多元回归分析显示：HCC组中HBV C型、BCP T1762/A1764变异、PC A1896变异和HBV DNA高水平患者比例显著高于慢性乙型肝炎组，结论：HBV-C基因型联合BCP、PC变异与发展HCC显著相关。
　　台湾作者Osamu Yokosuka就HBV C基因型联合其他变异患者作了进一步的分析，对HBV C型联合BCP 与Pre-C变异的HCC患者24例的全基因测序分析，并以20例未发展HCC的慢性乙肝患者作对照。结果发现HCC组HBV-X基因G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失显著高于对照组，这些变异株在体外Hep G2细胞试验上可增加肝癌细胞活性。结论：G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失的变异株可作为HCC风险的预测指标。

　　HBV基因型与治疗应答   　　有循证依据的临床资料有力地支持不同基因型可影响治疗结局。
　　干扰素 (INF) ：Cooksley等分析了Peg-INF2a或INF2a，HBV-B型应答率明显高于C型（分别为37%∶21%和25%∶6%）。近期分析Peg-INF2b治疗慢性乙型肝炎中，显示HBeAg血清转换A型高于C型和D型，分别为47%、25%和28%，Peg-INF2a亦显示A型高于D型，分别为52%和22%。HBsAg血清阴转率，在HBeAg阳性患者中依次为A型22%；B型、C型和D型均为0%。HBeAg阴性患者中获相似结果（A型22%，C型2%，B和D型均为0%）。主要结论：作为病毒因素基因型可影响干扰素冶疗慢性乙肝的疗效。
　　核苷类药物(NAs)：先前资料显示拉米夫定治疗慢性乙型肝炎1年，HBV-B基因病毒学应答率高于C型，（23%∶11%，P=0.2）,而Chien等报告B型显著高于C型（38/62,61%∶5/20,20%，P=0.009）。西班牙Buti等支持治疗慢性乙型肝炎，A型优于D型。Akuta等观察213例接受拉米夫定治疗2年，并未发现A、B和C型间疗效的区别，但观察到YMDD变异在HBV基因亚型Ba型高于Bj型(3/4，75%∶1/14，7%，P<0.05)。一项日本的研究显示，虽然YMDD变异在不同基因型中无区别，作者在严重急性肝衰竭伴YMDD变异中，HBV C基因占2% (4/186)。香港研究在154例HBeAg阳性患者长期接受拉米夫定冶疗中基因型B与C在病毒学和生化学指标剧增方面没有区别。此外，在Adefovir Dipivoxil治疗中，在HBV DNA水平下降和HBeAg血清转换方面与基因型没有差别。最近评估了Entecavir治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎，其主要疗效终点，包括HBV DNA水平和肝组织学改善与HBV 基因型不相关。

　　总之，基因型与疾病进展和HCC风险的相关性较为肯定，干扰素治疗应答与基因型相关,需要进一步研究来澄清NAs与HBV 基因型的相关性。应该全面分析每位患者的病毒因素（包拉HBV DNA水平，HBV基因型、BCP变异和HBeAg状态）宿主的遗传背景（如MXA、2'5'OAS等遗传多态性）和免疫状况（先天性和获得性免疫，特别是特异性CD8+细胞应答），肝病状态（如慢性乙型肝炎还是肝硬化状态），进行个体化治疗。