慢性乙型肝炎的现代研究进展

慢性乙肝病毒感染为现代医学疾病概念，在祖国医学文献中，无确切的同义病症，其中慢性乙型肝炎据其发病规律及临床表现，可归属“湿温”、“温疫”、“胁痛”、“黄疸”、“湿阻”、“积聚”、“虚劳”等范畴。

1 慢性乙型肝炎的中医学研究进展

1.1 慢性乙型肝炎的病因病机

1.1.1 毒邪学说

毒邪致病广泛，顽固难除，病情迁延；易入血分， 耗伤阴血。慢性乙肝多由乙型肝炎病毒经血液传播所致，且病程较长，难于速愈，病势缠绵，具备了毒邪致病的特点，当属中医学“疫毒内伏血分”之谓，疫毒性质属热，且常易与湿搏结合而伤人，因此，很多医家认为毒邪是发生本病的根本原因。

1.1.2 正虚学说

中医理论认为：不相染者，正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。人体正气是发病的内因，起决定性作用；外邪只是在正气不足时，才乘虚而入发病。现代纵多医家认为正气虚弱表现三方面：（1）脾虚，乙肝患者常表现有乏力、纳差、腹胀便溏、肢体困重等脾虚之证，陈复正在《幼幼集成》中指出：“脾土强者，足以捍御湿热，必不生黄。惟其脾虚不运，所以湿热乘之。”可见慢性乙肝以脾虚为本。（2）肾虚，脾虚易生湿，而湿为阴邪，易伤阳气，久病及肾，肾之元气不足则久病迁延，因此肾虚为慢性乙肝迁延难愈之根本。乙肝病毒入侵人体后发病与机体的细胞免疫功能有关，机体的免疫活性细胞又来源于骨髓的多功能干细胞，依据中医理论“肾主骨生髓”，故机体的细胞免疫功能与中医学之肾关系密切。（3）肝阴虚，清？王孟英曰：“疫证皆属热毒，不过有微甚之分耳。”热毒为阳邪易耗气伤阴，邪热久羁肝胆，必然灼耗肝阴，致肝阴血不足，且肝肾同源，肾水不足，水不涵木，亦可导致肝阴虚的出现，因此肝阴虚是慢性乙肝基本病理改变。

1.1.3 气血学说

肝主疏泄，其性喜条达，恶抑郁，肝气易郁而为病，故有医家认为肝气郁结是乙肝的基本病机。肝木易乘脾土，肝气易横逆犯胃，表现为肝区不适、乏力、纳差、嗳气腹胀、便溏等肝犯脾胃病证；《临证指南医案》云：“百日久恙，血络必伤。”肝气郁结，气滞血停，湿热壅遏，阻滞脉络，或肾气亏虚，不足以推动血液运行，皆可致瘀血阻滞，反之又加重气机郁结，故临床常表现为面色晦暗，赤缕红丝，胁胀痛或刺痛，胁下痞块，质软或硬，肝掌，舌暗或有瘀点瘀斑、苔白厚，脉沉细涩等血瘀之症。

1.1.4 多因学说

慢性乙肝是由内外多因素合而致病的，内因包括正虚、气郁和血瘀，外因主要是疫毒。内外因相互联系，相互影响，共同决定本病的发生发展和转归。赵亮等[1]认为慢性乙肝的发生，以虚为本，脾虚为发病之本，肾虚为迁延之本；以毒为因，疫毒之邪为致病之因；最终致气血运行不畅为病变之本。

1.2 辨证分型

中医的辨证分型是建立在病因病机和临床症候的基础上的，关于慢性乙肝的临床证型很多且存在较多不同观点，目前尚无统一的共识，因此，也给临床治疗带来不便。张存理[2]将慢乙肝分成湿热中阻、湿热较盛，余邪不净、肝阴亏损夹毒、热蕴血分、痰湿瘀阻、脾肾渐亏，气血不足6型治疗；石海澄[3]将慢性乙型肝炎分为肝胆湿热、肝郁脾虚、脾肾亏虚、肝郁血瘀4型进行治疗；李洁等[4]查阅1990年～2004年慢性乙型肝炎有关中医证型的临床研究文献，逐篇筛选后，得出文献71篇，总共10606例，涉及证型有78种之多，出现如此多的中医证型，主要是与中医证型所包含的症状特有的不确定性和难于计量有关，经1991年12月中华全国中医学会内科肝病专业委员会天津会议讨论，根据证候，按脏腑为纲将慢性乙型病毒性肝炎分为：湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚等5型。2001年南宁第十届全国中医肝胆病学术会议进行了部分修订，在上述5种证型中加了正虚邪留证，删除了脾肾阳虚证。杨丽沙等[5]按中医诊断学及病毒性肝炎中医诊断标准将其分为 10型：肝郁脾虚型； 脾气虚型； 肝肾阴虚型；肝郁气滞型；心肝郁热；肺脾气虚型；肝血虚型；湿热内蕴型；气阴不足型；血瘀型。马桂英等[6]将其分为：肝肾阴虚， 痰郁阻络型；肝郁脾虚，湿阻阳遏型；脾肾两虚， 伏毒内陷型；肝胆湿热，疫毒蕴结型。各学者对慢性乙型肝炎中医证的辨证分型虽然还是有或多或少的差异，但基本上都包括有湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络4种证型，有待进一步统一认识，以推动中医在乙肝这种疾病的现代研究和发展。

1.3 治法方药

中医药治疗慢性乙型肝炎有其独特的优势，现多从清利解毒、扶正补虚、疏肝解郁、活血通络等方面着手论治，取得一定的效果。

1.3.1 清利解毒

慢性乙型肝炎根本病因就是湿热疫毒为患，在治疗上根据“实则泻之”、“热则寒之”的原则，即灵活采用清利湿热、利胆退黄、清热解毒和凉血解毒药治疗。偏湿选茵陈四苓散加减，偏热宜茵陈篙汤加减，常用药物有虎杖、车前子、大黄、桅子、茵陈、金钱草、猪苓、泽泻、茯苓等。陈文柯[7]针对肝胆湿热型治宜清热利湿，药用：茵陈蒿、田基黄、金钱草、桅子、大黄、虎杖、苦参等[8]。清热解毒法常用药物，如板蓝根、连翘、珍珠草、蒲公英、升麻、白花蛇舌草、垂盆草等； 刘绪银等[9]将治疗湿热中阻型乙肝，治法清热解毒，方用乙肝解毒汤加减（主药：板蓝根、虎杖、贯众、茵陈、大黄、岗梅、白花蛇舌草、桅子等）；对于转氨酶较高长期不降而表现疫毒较甚者，见舌暗红，肝掌、蜘蛛痣等血分热盛者多选凉血解毒药物，如赤芍、郁金、牡丹皮、丹参、生地、升麻等，其中升麻尤应引起重视，《神农本草经》谓：“解百毒，辟瘟疫。”且有医家[10]认为慢性肝炎转氨酶升高用升麻效果甚佳。

1.3.2 扶正补虚

依据“虚则补之”的原则，慢性乙肝的治法当以健脾补肾养肝为主。其中健脾之法：气虚者，方药可选四君子汤加减治疗，常用药物有太子参（或党参）、白术、大枣、甘草、山药、黄芪、白扁豆等；湿盛者可选平胃散和四君子汤加藿香、白扁豆以健脾、醒脾化湿。邓铁涛教授论治慢性乙肝时，也十分强调以治脾虚为本，以四君子汤为基础创制了慢肝六味饮[党参（或太子参）、茯苓、白术、甘草、萆薢、黄皮树叶（或珍珠草）]，临床应用，收效颇佳。补肝肾之法包括：即偏阴虚方药可选一贯煎合二至丸加减治疗，常用药有川楝子、生地黄、当归、何首乌、桑寄生、女贞子、旱莲草、沙参等，《类证治裁》所谓：“凡肝阴不足，必得肾水以滋之”。偏阳虚方药可选右归丸加淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉。据现代研究[11]，补肾中药可调整核酸代谢，提高T细胞比值和促进淋巴细胞转化，从而起到抑制乙肝病毒复制和改善肝功能的作用。叶放[12]肝脾肾亏虚证者治以养肝脾肾双补，方用玄驹肝宝汤变化（药用黑蚂蚁、枸杞、巴戟天、黄芪、党参、白花蛇舌草、板蓝根、五味子等）。有医者研究以养肝健脾益肾 、活血祛痰 、清热解毒为法，治疗慢性乙型肝炎顽固性转氨酶有较好疗效[13]。

1.3.3 疏肝解郁

朱丹溪曰：“气血冲和，百病不生，一有佛郁，诸病生焉。”可见慢性乙肝的发病，肝郁气滞是其重要病机，情志不畅使肝失条达，气机郁滞，不得疏泄。治宜疏肝解郁，以顺肝木条达之性，药物常选柴胡、生麦芽、橘叶、香附、郁金、合欢皮等。其中柴胡调肝在于升提，生麦芽调肝在于宣通，二者一升一降则肝气之郁自开，此乃张锡纯调肝之妙配；香附者，利三焦，解六郁也；郁金为解郁之妙药，具有疏通肝胆管瘀阻，纠正白球蛋白比例倒置，使损伤肝细胞恢复的作用。

1.3.4 活血通络

络以“通”为原则。活血通络，方药可选膈下逐瘀汤加减，常用药物有元胡、鸡血藤、王不留行、桃仁、穿山甲、当归、莪术、赤芍等。其中穿山甲，《医学衷中参西录》谓之：“其走窜之性，无处不至，故能宣通脏腑，贯穿经络，透达官窍，凡血凝血聚为病，皆能开之。”曹铁栓[14]用自拟通络化纤汤治疗肝纤维化66例，结果总有效率为95.5%，提示该方具有抗肝纤维化的作用。现代药理已证实的，诸如丹参、桃仁、王不留行、穿山甲等活血通络中药，确实具有抗肝纤维化的作用。

1.4 中医证型与实验室指标的关系

1.4.1 与肝功能关系的探讨

常洁等[15]有关慢性乙肝中医证型与肝功能关系的研究中，基本都一致的观点认为湿热是慢性乙肝活动的一个表现，湿热中阻型的血清胆红素、血清转氨酶升高与其他各型比较有非常显著差异， 提示肝细胞膜的急性损伤程度或通透性增加以肝胆湿热型最为严重或明显。麻晓慧[16]对209例乙肝患者进行统计分析，结果表明总胆红素与各证相关系数的关系为湿热中阻>肝肾阴虚>肝郁脾虚、瘀血阻络>脾肾阳虚，此外谷丙转氨酶、谷草转氨酶与湿热中阻型相关程度最高。

1.4.2 与病毒复制的关系

刘光伟等[17]研究发现乙肝病毒含量高低顺序是湿热内阻>肝郁脾虚>肝肾阴虚，且提示病毒含量的浓度与湿热轻重密切相关，湿热越重者病毒含量越高。从病毒复制指标来看，HBeAg阳性率依次为肝郁脾虚>肝肾阴虚>湿热内阻，而HBeAb阳性率依次为湿热内阻>肝郁脾虚>肝肾阴虚。朱初良等[18]研究198位乙肝患者的中医证型与病毒复制的关系，发现肝胆湿热、肝郁脾虚、脾肾阳虚证型患者的病毒复制明显高于肝肾阴虚及瘀血阻络型，而肝胆湿热和肝郁脾虚型患者的病毒复制又比脾肾阳虚证型患者活跃。于丰彦等[19]发现 HBeAg 阳性组中湿热中阻的比例明显高于其他各型，并且随着病程的迁延， HBV 水平逐渐下降，提示病毒滴度与中医病因病机的转化有一定关系。

1.4.3 与肝纤维化指标及肝脏病理的关系

各中医证型与肝纤维化指标的关系，观点不一，陈云等[20]发现慢性肝炎、肝硬化患者血清m型前胶原（Pcm）、透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）和W型胶原（IV-c）均升高，升高程度依次为瘀血阻络>湿热中阻>脾肾阳虚>肝肾阴虚>肝郁脾虚，以湿热中阻和瘀血阻络型升高最明显，认为湿热中阻和瘀血阻络是肝纤维化的关键，而湿热是肝纤维化的启动因子，瘀血阻络则是肝纤维化的主要病理基础。王黎君[21]对150例慢性乙型肝炎患者的纤维化指标与中医证型的关系进行统计分析，发现瘀血阻络组的PCⅢ、LN、CIV水平跟其他型相比增高明显，而病理分级在Gl-2是以肝郁脾虚型为主，而在肝脏病理G3、G4时，则以瘀血阻络型为主。施卫兵[22]发现，湿热中阻与肝郁脾虚型Alb及GIB、A/G项差异无显著性，均值在正常范围以内，但是Alb、A/G明显高于其他3型，而GIB均明显低于其他3型，提示湿热中阻及肝郁脾虚型病程相对较短，处于慢性乙型肝炎早期，预后相对较好；而肝肾阴虚，脾肾阳虚及瘀血阻络型病程较长、慢性化、纤维化明显，预后较差。

2 慢性乙型肝炎现代医学研究进展

2.1 病毒性乙型肝炎的流行病学

乙型病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，简称HBV）引起，以肝脏损害为主并可引起多器官损害的，主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤黏膜及性接触传播，具有慢性携带状态的传染病，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙肝感染。临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎，容易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病例可转变为原发性肝细胞癌。本病在我国乃至全世界广泛流行，是当前危害人民健康最严重的传染病。我国人群感染率约50%，全国1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，每年因乙肝病间接死亡者达30～50万人之多。

2.2 病毒性乙型肝炎的发病机制

乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制，病毒本身并无直接的细胞毒性作用，乙型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫应答诱发肝脏的免疫病理损伤，其中以细胞免疫为主，乙肝病毒侵入人体后，脱去包膜，穿入肝细胞质内，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶、RNA聚合酶、HBV-DNA逆转录酶、HBV-DNA聚合酶的作用下装配成完整的HBV，释放至肝细胞外，cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，从而导致乙肝慢性化，病毒持续在肝细胞内复制，使肝细胞不断受到免疫损伤，造成肝功能的损害。也有学者认为[23]，乙肝病毒的持续存在有多种机制：如病毒因子引起的先天性免疫低下、 变异病毒的免疫逃避、 T细胞发生功能障碍以及T细胞受到抑制。

2.3 西医治疗

目前西医治疗慢性乙型肝炎主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒药物主要有干扰素类和核苷酸类，如α干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等。下面主要讨论几种用于慢性乙型肝炎的抗病毒药物。

2.3.1 α干扰素

干扰素其主要作用机制是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒DNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖；干扰素还具有免疫调节作用，它可以增加效应细胞组织相容抗原-1（HLA-1）的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。但由于干扰素适应证有限，不良反应明显，需要注射给药，且价格较贵，限制了该药的推广使用，其最常见的不良反应是发热及流感样综合征，还有体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者[24]。

2.3.2 拉米夫定

拉米夫定是一个抑制病毒DNA合成的双脱氧核苷类药物。其作用位点在HBV-DNA聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷（dCTP）竞争整合人HBV-DNA链，导致DNA链合成的终止，从而发挥抑制病毒作用。它的优点是口服有效，价格低廉，安全性高，耐受性好，可广泛应用于各种与HBV相关的肝脏疾病并可明显抑制乙肝病毒的复制，但无法从根本上清除乙肝病毒，且长期应用易产生病毒变异、发生耐药和停药反跳等问题。

2.3.3 阿德福韦酯

阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，后者通过两种方式抑制 HBVDNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，可明显抑制HBV-DNA复制[25]。但该药停药后易出现反跳，而且长期口服本药有一定的肾毒性，主要是血清肌酐升高和血磷的下降，故应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。

2.3.4 恩替卡韦

恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，它分子内的三磷酸盐成分能够抑制乙肝病毒的复制，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染[26]。但核苷类抗病毒药物在临床应用中普遍存在三大问题：一是无明确停药指征，患者停药后病毒极易反跳；二是长期应用患者易出现耐药；三是长期应用易致乙肝病毒发生变异。

3 讨论及展望

慢性乙型肝炎对于中西医都属于难治性疾病，病程久、疗程长、病情反复、治愈率不高。中医治疗强调运用中医的整体观念，既要详细交待患者饮食、起居、情志、四时调养宜忌等，还要强调长期性、整体性、辨证性的治疗。采用灵活的辨证治疗不仅要有利于改善症状、恢复肝功能 ，抑制病毒复制 ，更要有利于促进机体恢复免疫自稳功能，提高生活质量 ，减少或延缓肝纤维化等并发症的产生。目前对中医证型的客观化研究还处在小样本的研究基础上，没有形成多中心、大样本、随机对照的研究结论，还不具备对临床有价值的指导意义，部分研究资料样本少， 其最终结果可信度不高。进一步研究应着眼于多中心联合的随机研究方案， 同时对现有的大量资料进行科学评价， 符合循证医学系统综述要求的资料进行统计分析， 通过扩大样本量， 寻找证据性更强的结论来指导临床遣方用药， 对提高中医临床辨证的准确性和疗效将带来更好的促进作用， 同时也是在传统中医理论基础上辨证论治慢性乙型肝炎的一种补充和完善。客观、科学、严谨的科学研究是中医药治疗慢性乙型肝炎首要解决的问题 ，只有在此基础上进行的研究才具有信服力，才能促进中医药学的发展，才能推广。