丙肝尚无疫苗可预防 乙肝市场商业潜力巨大

　　丙型肝炎病毒（HCV）是1989年发现的一种肝炎病毒。虽然病毒性丙型肝炎（以下简称丙肝）患病人数相对于病毒性甲型肝炎和乙肝来说要少得多，但它的危险程度并不比甲肝和乙肝低。丙肝起病隐匿，初始症状不明显。人感染丙肝病毒后大都长时间无明显临床症状，但病毒对肝脏细胞的破坏却一直持续着。急性丙肝易转为慢性，如果不及时治疗，最终将导致肝硬化和肝癌。丙肝因此得名为“沉默的杀手”。 2008年以来，卫生部在全国开展丙肝哨点监测工作，并将丙肝防治纳入“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项。

　　全球乙肝药物研发现状

　　目前国内外医学界公认的抗乙肝药物主要有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。干扰素的优点是在抗病毒的同时还可以提高人体自身的免疫力，作用较持久，能减少肝硬化和肝癌的发生率，停药以后不会出现病毒变异。核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。

　　但是干扰素α治疗易发生不良反应，核苷类似物治疗易出现病毒变异及耐药，且停药后常发生反跳。治疗性疫苗是近年建立和发展起来的免疫治疗新概念，具体分为蛋白疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等。此外，还有树突状细胞疫苗也成为研究的热点。动物模型及人体试验结果显示，治疗性乙肝疫苗在治疗肝方面具有较好的临床应用价值。

　　乙肝疫苗

　　1991年WHO提出，把乙肝免疫纳入各国的常规免疫计划。自此以来，150多个国家先后采取相应措施，实行乙肝免疫接种。自1981年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准血源性乙肝疫苗以来，预防性乙肝疫苗的制备由血源性疫苗转向了基因工程疫苗。目前很多国家血源疫苗已停止生产，我国自2001年以后也全部使用基因工程疫苗。目前在全球范围内已经上市了多种乙肝疫苗，其中葛兰素史克、赛诺菲巴斯德、默克、荷兰Crucell、美国Dynavax等欧美国家的大型制药公司在乙肝疫苗领域占据主导地位，一些发展中国家如印度、巴西、中国、古巴也研发了具有自主知识产权的乙肝疫苗。

　　我国政府历来重视肝炎防治工作，卫生部已将病毒性肝炎列为重点控制的疾病，将甲型和乙型肝炎疫苗纳入了国家免疫规划，并将15岁以下人群乙肝疫苗补种纳入国家重大公共卫生服务项目，不断加大防治力度，采取综合措施，控制病毒性肝炎的流行与传播。

　　2002年，国家将乙肝疫苗纳入国家免疫规划。2005年，卫生部制定了《2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》。2006年，全国乙肝血清流行病学调查结果显示，儿童乙肝病毒感染率大幅度下降，5岁以下儿童乙肝病毒表面抗原携带率已经低于1％。2008年，卫生部将15岁以下人群补种乙肝疫苗项目作为国家重大公共卫生服务项目，目前已接种近6000万人。

　　目前我国乙肝疫苗主要生产厂家有华北制药金坦生物技术股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司、北京科兴生物制品有限公司、北京天坛生物制品股份有限公司等11家公司，其中华北制药金坦生物技术股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司拥有批文数目最多，分别为5个和4个，其他的企业批文数量大多在1~2个。

　　我国生产病毒性乙型肝炎免疫球蛋白的厂家较多，总共有28家，其中四川远大蜀阳药业股份有限公司所获批文数量4个，占据批文数量榜首。

　　全球抗丙肝药物研发现状

　　目前临床上最有效的抗丙肝药物治疗方案为聚乙二醇长效α-干扰素(PEG-IFN-α)联合利巴韦林（Ribavirin），但对基因1型患者的持续病毒学应答（SVR）不如其他型好。目前，靶向新作用机理、第二代分子、合并治疗和新给药途径的疫苗和新抗病毒药的设计，以及一些新的候选药物正在越来越吸引投资者的注意。直接抗病毒药中，对NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制剂的研究成为重中之重；其他的潜在靶分子，如结构蛋白E2（对细胞进入抑制剂）、NS3解旋酶、p7离子通道和一些多功能NS5A蛋白产品已进入到临床前研究中。

　　蛋白酶抑制剂

　　NS3-4A蛋白酶主要是抑制丙肝病毒的复制，特别是对于那种能避开宿主免疫系统清除的丙肝病毒。因此，蛋白酶抑制剂能给病毒以双重打击。2011年美国FDA批准两种丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂Telaprevir与Boceprevir上市，这两个药物的上市将使丙肝的标准治疗方案将有重大的改进。蛋白酶抑制剂和标准方案联合应用治疗丙肝，可使治愈率提高30%。2011年5月13日，美国FDA批准Vertex与强生等三家公司联合开发的首个直接抗病毒药物Telaprevir在美国上市，Telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，用于治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。紧接着5月23日美国FDA批准默沙东开发的Boceprevir在美国上市，Boceprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，适用于患有代偿性肝脏疾病（包括肝硬化）的18岁及以上的成年患者，这些患者以前未经治疗或之前用干扰素和利巴韦林治疗失败。

　　聚合酶抑制剂

　　聚合酶抑制剂目前已经被成功地用于治疗艾滋病、乙肝和疱疹病毒等病毒性疾病。但不幸的是，聚合酶抑制剂在丙肝病毒面前铩羽而归。许多在研的聚合酶抑制剂由于疗效或安全性问题已经终止开发，其中包括了Idenix制药和诺华公司的Valopicitabine、Rigel制药公司的R803、XTL制药公司的XTL-2125，以及Viro公司和惠氏公司的HCV-796。尽管如此，还是有许多新的丙肝聚合酶抑制剂处于研发之中，但尚无药物上市。目前Gilead公司研发的RNA聚合酶抑制剂GS-7977处于Ⅲ期临床试验阶段，但是根据Gilead公司最新发布的研究结果显示，该药物对绝大部分干扰素治疗无响应的HCV-1型患者无效，在完成整个疗程（12周）后的4周内病毒复发。因此丙肝病毒RNA聚合酶抑制剂的研发前景并不十分明朗。

　　亲环素抑制剂

　　亲环素已经被证明是支持丙肝病毒复制的一个很重要的因素。目前也有一些丙型肝炎亲环素抑制剂处于临床试验阶段，如Debiopharm公司的SCY-635处于Ⅰ期临床试验阶段、诺华公司的NIM-811（[N-MeIle4]-cyclosporin处于Ⅱ期临床试验阶段、Gilead 公司的DEB-025（Alisporivir）处于Ⅲ期临床试验阶段。

　　疫苗

　　丙肝病毒的隐匿性极强，可在人体内潜伏10～20年，且无明显症状，因此，很多患者在感染初期到中期难以察觉身体的异样，等发现时往往已进展成为肝硬化甚至是肝癌。而且，目前尚无疫苗可以有效预防丙肝。与甲肝和乙肝不同，大多数人无法依靠自身的免疫系统清除丙肝病毒，这是因为丙肝病毒在受到人体免疫系统攻击后，会转为更强大的变种。目前有多种丙肝疫苗处于临床试验阶段，如美国GlobeImmune公司开发出治疗性疫苗—靶向分子免疫原（GI-5005），在一项为期12周的Ⅱ期临床试验中，其早期病毒学反应（EVR）率达94%；在一项对140例慢性基因1型丙型肝炎病毒感染者进行的Ⅱb期临床试验中，将GI-5005与聚乙二醇化α-2a-干扰素加利巴韦林合用与单用聚乙二醇化α-2a-干扰素加利巴韦林进行的对比试验表明，合用组的持续病毒学反应（SVR）率达到58%，而单用组仅为48%，并且合用组患者的谷丙转氨酶（ALT）水平正常率达67%。

　　销售额超过1亿美元的药物

　　乙肝在全球范围内均有较高的发病率。目前全球抗乙肝药物市场上罗氏的派罗欣和葛兰素史克公司的疫苗安在时销售额均超过了十亿美元。随着乙肝发病率的增加以及患者经济收入水平的增加，未来全球乙型肝炎市场规模将继续扩大，如知名医药保健研究咨询公司Decision Resources2011年公布一份名为《中国乙肝市场》的研究报告，预测中国的乙肝药物市场规模将从2010年的6.01亿美元扩大至2015年的近9亿美元。

　　丙肝市场上仍有大量需求未能得到满足且存在相当大的商业潜力，因此该市场一直是近年来治疗传染性疾病的药物发展最为活跃的领域之一。目前丙肝药物市场上销售额较高的药物为干扰素和利巴韦林，其中罗氏公司的派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a）在干扰素类药物中表现最突出，2011年全球销售额达15.82亿美元，比2009年增长2%。默克的聚乙二醇干扰素α- 2b 2010年销售额为6.57亿美元。先灵葆雅公司的Rebetol（利巴韦林）和重组人干扰素α-2b在2010年销售额分别为1.74和1.94亿美元，比2009年销售额分别下降了21%和7%。