替比夫定在中国的Ⅲ期临床研究2年结果揭晓

    继2006年10月25日美国FDA 批准新型核苷类药物替比夫定(telbivudine)用于治疗慢性乙肝后,其在2007年2月14日也得到了中国SFDA的批准。 中国医学健康网
     迄今为止规模最大的慢性乙肝治疗药物的全球性多中心随机双盲对照注册试验——GLOBE研究纳入了1367例患者,其中373例为中国患者。结果显示,替比夫定治疗慢性乙肝疗效优于拉米夫定。

     中国的Ⅲ期临床研究(015研究)覆盖了北京、上海和广州等18家 医院。第1年的研究结果显示,替比夫定对中国慢性乙肝患者的疗效和安全性良好,并与GLOBE研究结果十分接近。第2年的结果于刚刚结束的2007年亚太肝病年会上公布 。现将该项中国Ⅲ期临床研究介绍如下。 

    材料与方法

     1.入选标准:研究对象为HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝功能代偿性慢性乙肝且未应用过核苷类似物治疗的患者,年龄为16~70岁。

     2.研究设计:入选患者按1:1比例被随机分为2组,分别接受替比夫定600 mg /d和拉米夫定安慰剂,或拉米夫定100 mg /d和替比夫定安慰剂治疗。

     根据24周血清HBV DNA水平将患者分为 PCR检测不到(<300 copies/ml,QL)、 QL~<103 copies/ml、103~<104 copies/ml和≥104 copies/ml四组 ,分析24周病毒抑制与104周药物疗效的相关性。

     3.评估指标:主要疗效终点为血清 HBV DNA与基线值比较的下降值。次要疗效终点为血清HBV DNA PCR检测不到 (<300 copies/ml) 的患者比例、 ALT复常率、 HBeAg转阴或血清学转换率和治疗应答率(血清HBV DNA<105 copies/ml和ALT复常或 HBeAg 转阴)。安全性分析包括临床不良事件和3~4级实验室检查异常的发生率。

     原发治疗失败定义为至少治疗24周后,血清HBV DNA从未出现过连续2次随访时降低至105 copies/ml以下。

     4.统计学分析:所有至少接受过1`次研究药物治疗以及基线后至少接受过1次随访的入选患者被纳入意向性治疗(ITT)。主要数据分析是在所有患者完成52周和104周治疗后,基于意向性治疗(ITT)人群进行分析。数据缺失按未达到治疗终点处理。 

    研究结果 

     该研究共纳入332例慢性乙肝中国患者,167例患者被随机分配服用替比夫定,其中HBeAg阳性者147例,HBeAg阴性者20例。165例患者被随机分配服用拉米夫定,其中HBeAg阳性者143例,HBeAg阴性者22例。替比夫定组和拉米夫定组患者在年龄、性别、体重、基线HBV DNA水平、基线ALT水平等方面均具有可比性。

     1.104周时的疗效

     全部患者104周时的治疗效果见表1 。

     104周时替比夫定组患者比拉米夫定组的各项疗效继续保持优势(图1)。血清 HBV DNA与基线值相比下降的平均值在替比夫定和拉米夫定组分别为-5.48 log10 copies/ml 和 -4.00 log10 copies/ml(P<0.001)。替比夫定组HBV DNA PCR检测不到的患者比例为63%,而拉米夫定组仅为39%(P<0.001)。

     替比夫定组HBeAg转阴较拉米夫定组更常见,分别为40%和28%(P=0.037)。 虽然没有达到统计学显著差异,但替比夫定组HBeAg 血清转换率数值上高于拉米夫定组,分别为29%和20%(P=0.085)。在指南推荐的治疗人群,即基线ALT≥2×ULN的患者中,替比夫定组HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率分别达46%和36%(拉米夫定组分别为36%和24%)。

     替比夫定组104周时的治疗应答率和ALT复常率也明显高于拉米夫定组。替比夫定组治疗失败率仅为3%,拉米夫定组为15%,差异具显著性(P<0.001)。

     2.24周早期病毒学应答对于长期疗效的预测性

     替比夫定比拉米夫定有更强的病毒抑制作用,24周时达到HBV DNA PCR检测不到的患者比例在替比夫定组和拉米夫定组分别为56%、30%(P<0.001,图1)。

     预测性分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对104周时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA低于检测下限组的患者,在104周时有83%达到HBV DNA PCR检测不到(图2),44%发生HBeAg血清转换(图3),85%ALT复常;而24周时血清HBV DNA >104 copies/ml 组的患者继续治疗至104周时,HBV DNA PCR检测不到的患者比例为12%(图2),HBeAg血清转换率为0%(图3),ALT复常率为59%。

     由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,104周时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率越高。早期对病毒的强效抑制作用增加了104周HBV DNA 达到PCR检测不到和HBeAg血清转换的可能性。

     3.104周的安全性和耐受性分析

     统计学分析显示,替比夫定组和拉米夫定组不良事件发生率相似并且均较低。常见不良事件为鼻咽炎(分别为35.9% 和27.9%) ,疲乏(分别为9.0% 和6.7%),上呼吸道感染(分别为5.4% 和6.1%),其他不良事件发生率均低于5%。血清3~4级ALT升高在拉米夫定组更常见(8.4%对18.8%)。不需要调整治疗方案的3~4 级肌酸激酶水平升高在替比夫定组较常见(11.4%对3.6%)。

    结论

     替比夫定治疗中国乙肝患者2年的抗病毒疗效和临床疗效以及HBeAg转阴率优于拉米夫定,而且安全性和耐受性良好,主要结果与GLOBE研究相似,但是中国患者的研究在HBeAg转阴这一指标达到了显著差异,说明替比夫定对中国患者的血清学应答疗效更突出。

     与拉米夫定组相比,替比夫定组HBV DNA与基线相比下降的Log10值和HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg 转阴率、ALT复常率和治疗应答率等疗效指标均明显改善。同时,替比夫定组原发治疗失败率较拉米夫定组显著降低。

     预测性分析显示,24周的早期病毒学应答对于长期疗效具有良好的预测性。24周时血清HBV DNA水平越低,104周时疗效越好,即达到HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率越高。24周早期病毒学应答这一预测性指标可帮助医生制定慢性乙型肝炎个性化治疗方案,从而进一步优化治疗。