药物在预防和治疗门静脉高压症上消化道出血中的作用

        门静脉高压症上消化道出血的药物治疗开始于1980年普奈洛尔的使用，20多年来，相关研究的病例数已达数千例，研究的内容包括多种预防和治疗门静脉高压症上消化道出血的方法和药物，并取得了显著成果，确立了药物在预防和治疗门静脉高压症上消化道出血中的地位。本文就门静脉高压症食道曲张静脉破裂出血的药物治疗进行讨论。

　　药物治疗门静脉高压症上消化道出血主要包括3个方面的内容：首次出血的预防，急性出血的治疗和再出血的预防。

　　一、 首次出血的预防

　　据统计，每年肝硬化食管静脉曲张的新发病率约为8%[1]，肝硬化患者约1/3发生食管静脉破裂出血，且有70%的患者可发生再出血。曲张静脉出血的相关危险因素包括肝功能受损程度、曲张静脉的大小以及内镜下的特征性表现如红色征等。肝硬化曲张静脉出血的病死率在出血后1个月可达50%，尽管随着内镜下治疗技术和药物治疗的发展及重症监护条件的改善，目前的病死率仍达20%[2]。

　　预防治疗包括手术、药物和内镜治疗，其中手术预防出血已很少采用。药物预防中以非选择性β受体阻断剂应用最为广泛。非选择性β受体阻断剂（普奈洛尔、纳多洛尔）是预防性药物治疗的首选，它通过阻断β受体发挥作用。纳多洛尔比普奈洛尔半衰期长，使用较为方便，而且还有不透过血脑屏障的优点。

　　非选择性β受体阻断剂在预防曲张静脉出血中的作用迄今至少有9个随机对照实验比较。其中有2年随访研究结果显示，非选择性β受体阻断剂组出血的相对危险比安慰剂组降低了45%，病死率降低了20%[3]。

　　药物剂量应根据患者服药后血压和心率的变化确定。通常维持心率不低于55次/min，动脉压不低于90 mmHg，理想的是使患者的心率下降25%。但有研究指出，心率的变化并不是反映药物是否有效的标准，因为服药后达到心率下降标准的患者中，至少30%患者门静脉压降低的程度并不足以预防静脉出血的发生。如果这部分患者的药量增至最大可耐受剂量，将会增加治疗有效率[4]。

　　约30%的患者，在使用普奈洛尔后肝静脉楔压（HVPG）并无明显下降[5]，由于心率并不能准确反映HVPG的变化，有学者建议在使用药物进行首次出血预防时，应监测HVPG的变化以了解治疗是否有效[6-7]。

　　使用非选择性β受体阻断剂的禁忌症包括中到重度充血性心力衰竭、严重的慢性阻塞性肺疾病、周围血管疾病等，相对禁忌症为胰岛素依赖型糖尿病。不良反应的发生率3%～27%，其中约一半患者需要停药。常见的不良反应包括乏力、气短（通常与心率过慢有关）、睡眠紊乱等，通常比较轻微，停药即可好转，未见肝硬化患者发生致命性不良反应的报道。非选择性β受体阻断剂的保护作用停药后即消失，发生静脉出血的危险增加，因此需要终身用药[8]。

　　门静脉高压症的动物模型研究证实早期使用普奈洛尔可以改善侧支循环的形成，提示使用非选择性β受体阻断剂可能有助于预防食道曲张静脉的出现[9]。Cales等[10]观察了普奈洛尔预防食道曲张静脉形成的作用，随访2年未发现非选择性β受体阻断剂可防止食道静脉曲张的形成。迄今尚无证据证明药物能够预防食道曲张静脉的发生和发展。

　　除了非选择性β受体阻断剂外，多种血管舒张药也用于预防首次出血的研究。硝酸酯类药物通过一氧化氮介导的静脉舒张和肝窦阻力下降来降低门静脉压力。其中研究最多的是5-单硝酸异山梨醇酯，它是一种长效血管扩张剂，能够一过性降低HVPG和食管曲张静脉的压力[11]。但多项研究证实非选择性β受体阻断剂对食道曲张静脉出血的预防效果好于5-单硝酸异山梨醇酯[12]。因此，目前多不推荐单用硝酸酯类药物预防首次静脉曲张出血，其使用常与非选择性β受体阻断剂合用。

　　哌唑嗪是一种α1肾上腺素能受体阻断剂，能够明显降低肝硬化患者的肝血管阻力从而降低HVPG，有研究显示当其与非选择性β受体阻断剂联合使用时，其降低门静脉压力的作用比硝酸酯类药与非选择性β受体阻断剂连用更明显[13]，但是其明显的降低动脉压、体液储留和右房压升高等不良反应同样限制其应用。可乐定是一种中枢性的α2肾上腺素能受体激动剂，通过减少门静脉血流和降低门静脉阻力从而降低门静脉压，其降低HVPG的作用比普奈洛尔略强，目前在预防曲张静脉出血的作用方面的资料尚少报道。

　　有效降低门静脉压力，减少发生食道曲张静脉破裂出血，联合用药可以取得较好的效果。最常用的联合用药是非选择性β受体阻断剂加硝酸酯类药物，这可能是目前预防食道静脉出血最有效方法之一。联合用药在保持肝脏血流灌注和保护肝功能方面具有优势，并且不减少奇静脉的血流。一项比较纳多洛尔和纳多洛尔加5-单硝酸异山梨醇酯的研究，显示联合用药组出血的危险度降低而生存率没有差别[14]。另一项比较普奈洛尔和普奈洛尔加5-单硝酸异山梨醇酯的研究显示，随访2年两组间出血率没有差别。但这些研究都证实了联合用药的安全性，长期使用后治疗并未导致肾功能减退和明显水钠储留。

　　研究比较非选择性β受体阻断剂、5-单硝酸异山梨醇酯与内镜下套扎的效果，证实非选择性β受体阻断剂与内镜下套扎对预防首次静脉出血同样有效，而5-单硝酸异山梨醇酯的效果略差。

　　综上所述，对于肝硬化食道静脉曲张有高危出血风险的患者，应考虑预防出血的治疗[15]。首选的治疗是使用非选择性β受体阻断剂，对于没有禁忌症的患者应长期用药。对于有禁忌症、不能耐受非选择性β受体阻断剂或者对药物治疗无效者，可以考虑内镜下治疗。

　　二、 急性出血的治疗

　　对于曲张静脉破裂出血的处理，首要的是进行复苏治疗并尽力维持血流动力学的稳定。具体处理此处不再赘述。在复苏治疗的同时，即应开始针对性的药物治疗。药物治疗的目的是降低门静脉压力和/或诱发血管收缩使曲张静脉出血减少。常用的治疗曲张静脉急性出血的药物包括血管加压素和生长抑素两类。

　　血管加压素通过收缩内脏血管减少门静脉血流和降低门静脉压力。它可以控制约60%的出血，但是对防止发生再出血和改善生存率没有帮助。血管加压素的不良反应包括高血压、心动过缓、冠状血管收缩及心输出量下降等[16]。此时，联合应用硝酸甘油可以对抗血管加压素收缩体循环血管的作用，同时还可以降低门静脉压力。三甘氨酰赖氨酸加压素（特利加压素）作用时间比血管加压素长，不良反应发生率低。多项研究证实特利加压素对静脉出血有显著的止血作用,与气囊压迫效果相同。有资料证实，使用特利加压素可降低急性静脉曲张破裂出血患者的死亡率，与使用血管加压素相比差异有统计学意义[17]。同时，特利加压素对肾功能有保护作用，适用于肝肾综合征食道曲张的患者。

　　生长抑素及其类似物奥曲肽的作用机制尚未被完全阐明，可能是通过阻断胰高血糖素的舒张血管作用达到减少门静脉血流的目的。其他可能的因素包括减少循环血量、防止餐后内脏血管充血及增加内脏血管张力等。研究显示生长抑素控制出血效果好于血管加压素[18]，控制急性静脉出血的效果与气囊压迫治疗、内镜下硬化剂治疗和特利加压素相同，而且不良反应发生率明显低于后者。有研究指出联合应用生长抑素和内镜下硬化剂治疗效果好于单用药物、硬化剂注射或是内镜下套扎治疗[19]。总体上看，生长抑素类药物的优势在于禁忌症和不良反应很少，使用比较安全。

　　细菌感染可能是急性静脉出血的重要诱发因素之一。在重度静脉曲张、血管张力较高的患者，感染时内毒素的释放可能通过诱导内皮缩血管肽和环氧化酶的释放造成门静脉压力的进一步升高，抑制血小板的聚集，从而诱发出血。有报道指出，发生上消化道出血的肝硬化患者，出血前存在感染的占20%，出血后继发感染的约50%[20]。大宗病例的荟萃分析显示，预防性使用抗生素可以使出血的死亡率降低[21]。因此，有学者建议所有食道静脉曲张出血的患者应预防性使用抗生素。

　　对于食道静脉曲张有出血风险的病例，应在内镜治疗前尽早开始使用血管活性药物。内镜检查即使没有发现活动性出血，也应行药物治疗。由于使用生长抑素与硬化剂注射效果相同且不良反应发生率更低，内镜下治疗可以只用于药物治疗失败的病例[22]，必要时可暂时使用球囊压迫止血，之后，再考虑内镜治疗或者TIPS。

　　近年来食道曲张静脉破裂急性出血患者的治疗由于药物和内镜治疗技术的发展取得了很大的进步。其治疗以充分的复苏治疗和纠正凝血功能障碍为起点，并使用血管加压素联合硝酸甘油或者是使用生长抑素等药物止血。内镜下套扎和硬化剂注射多作为后续治疗手段。对于食道静脉曲张出血的患者，推荐预防性使用抗生素。

　　三、 预防再出血

　　门静脉高压症食管胃底静脉曲张的患者在首次出血后再出血的几率可高达70%。其中50%以上的再出血发生于首次出血后10天内，尤其是最初72小时内。在6周之后再出血的风险逐渐降低到基线水平。导致发生再出血的高危因素包括静脉曲张程度重、首次出血量大和年龄大于60岁。首次出血后一年的死亡率可高达70%，主要的死亡原因包括反复出血、肝功能衰竭和继发感染。因此，治疗的长远目标是预防再出血和保护肝功能。

　　非选择性β受体阻断剂不但可以有效预防静脉曲张患者首次出血，而且在防止患者再出血方面也有重要作用。非选择性β受体阻断剂可以明显降低早期再出血的风险，出血后应尽早开始应用。荟萃分析结果表明非选择性β受体阻断剂可以明显降低再出血的风险并改善生存率。随访两年研究显示，非选择性β受体阻断剂与安慰剂比较，再出血的危险度分别为21%～72%和50%～80%，降低了40%；而两年生存率分别为64%～96%和44%～95%，提高了20%[23]。同时，非选择性β受体阻断剂对门脉高压性胃病引起的出血，也同样可以起到预防再出血的作用。

　　据目前的资料，尚不能确定药物与内镜联合治疗会更加有效，同时由于反复的内镜治疗费用也是应该考虑的问题。459例病例荟萃分析显示，非选择性β受体阻断剂加硬化剂注射治疗似乎比单用非选择性β受体阻断剂更有效，但差异未达到统计学意义，而死亡率也没有差别[24]。一项前瞻性随机对照实验显示，内镜下套扎与非选择性β受体阻断剂及硫糖铝联合使用比内镜下套扎更有效的降低了再出血率。

　　总之，使用非选择性β受体阻断剂预防静脉曲张再出血能够明显降低再出血的危险度，同时改善生存率，如果患者不存在禁忌症都应该长期服用。有学者认为治疗开始阶段，单用非选择性β受体阻断剂就已足够。作为预防再出血的措施，内镜下治疗联合使用非选择性β受体阻断剂可能效果更好。