肝纤维化治疗

　　肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节。在对其原发疾病(如我国最常见的慢性乙型肝炎)尚无有效病因治疗方法的情况下,减缓或阻止肝纤维化进程是一相当重要的治疗对策,但迄今为止,国外尚无实质意义上抗肝纤维化的药物或方法投入临床应用。今后一段时期内,国外研究的重点仍集中在基础研究(细胞信号传导),以期从阐明肝纤维化形成机制方面寻找突破口。目前现代生物医学抗肝纤维化治疗研究是着眼于发病机制的某个关键环节,这种寻求单环节阻断的治疗方法难与肝纤维化的复杂病理机制相适应；而相关细胞因子的双刃剑样作用及结缔组织的全身分布与脏器特异性之间也存在着尚难以克服的矛盾。因而抗肝纤维化治疗研究着眼于发病环节的某一关键点的思路值得深思。

　　肝脏慢性损伤过程中细胞外基质(ECM)累积所形成的肝纤维化通过有效的治疗是可以逆转的,一旦形成肝硬化便难以逆转。肝纤维化的有效治疗主要包括针对原发病的病因治疗,抗炎症治疗及抑制肝内ECM生成、促进ECM降解等。

　　1、针对原发病的病因治疗是抗肝纤维化治疗的最主要有效手段。α干扰素治疗慢性丙型肝炎三年随访结果表明,治疗后临床显效(血清HCV-RNA转阴,肝功能恢复正常)、有效(HCV-RNA未转阴但肝功能恢复正常)及无效病例与其血清Ⅲ型前胶原端肽(P-Ⅲ-P)、7S胶原含量下降成正比；显效病例的肝纤维化改善率达70％,有效及无效病例基本无变化,对照组病例的肝组织纤维化不但未见改善,且有40％的病例进一步恶化。慢性乙型病毒性肝炎在经贺普丁长期治疗后显示有效的病例,肝组织纤维化亦有一定程度的减轻。血色病、空－结肠吻合术引起的肝硬化以及家族性肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化在去除病因或手术纠正后可使肝硬化逆转；酒精性肝硬化在长达十年之久的戒酒后,肝脏可恢复到接近正常 。连续服用抗癌剂UFT四年而出现腹水、食道静脉曲张的肝纤维化患者在终止给药后腹水迅速消失,血清P-Ⅲ-P、7S胶原与透明质酸含量显著下降,ICG排泄试验及食道静脉曲张均显著改善。表明有效的病因治疗可抑制肝纤维化进展,促使肝纤维化逆转；即肝纤维化的有效防治首先是针对原发病的治疗,目前在我国需急解决乙肝病毒的持续感染问题。

　　2、抗炎症治疗。纤维化是机体对炎症所致组织损伤的自我修复反应,长期、反复的肝脏炎症反应是肝纤维化形成的前提。炎症因子及炎症过程中细胞因子生成失常是导致ECM生成增加、降解减少的主要因素。近年来抗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究结果已表明,肝纤维化的抑制或减轻往往是与肝组织炎症改善是同步的。糖皮质激素,前列腺素及中药小柴胡汤均是通过抑制炎症而达到抗肝纤维化目的的。持续有效的抗炎症治疗、抑制炎症反应是抑制纤维化进展的治疗手段之一。

　　3、干扰肝内ECM代谢,抑制ECM生成、促进ECM降解。此是狭义上抗肝纤维化治疗研究的焦点。当前,随着肝纤维化病理生物学研究的深入,在治疗学上针对某些重要环节也提出了种种设想。如：抑制HSC活化的途径有抗氧化,阻断MAPK磷酸化(MAPK的磷酸化机制介导了HSC的活化),对抗或抗体中和活化因子PDGF,纤维化刺激因子TGFβ1的作用等；针对基质合成某些关键酶的拮抗剂；或着眼于胶原降解,企图提高胶原酶活性(于HSC内插入MMP1基因)。但这些设想多停留在实验阶段,且面临着一些难以解决的问题,结缔组织遍布全身各脏器组织,如何解决其治疗措施的脏器组织特异性？单一阻断某些重要环节可能带来的难以预测的副作用等,在研究思路上值得我们高度重视。

　　4、中医药在抗肝纤维化治疗中的优势。我国中医、中西医结合工作者经20余年的不懈努力,中医药在肝纤维化治疗中的优势地位已得到同行的认可,已成为当今我国肝病研究领域的热点课题。中药复方是中医治疗疾病的重要特点之一,其多成分可能是其多靶点、多途径、多层次药理作用的基础。迄今报道有代表性的复方有强肝软坚汤(由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成,韩经寰等,1979年)。桃仁提取物合人工虫草菌丝；扶正化瘀319方（肝平胶囊）；复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤等10味药物组成,北京,王宝恩,等）；复方鳖甲软肝片(由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成,解放军302医院)。传统中药大黄蛰虫丸等。慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗前后二次肝活检的结果表明,肝组织纤维化分期的逆转率(用药后较用药前减轻1期或1期以上)达52%～58.3%。中药有效成分的研究也有了显著进展,如汉防己碱、丹参酚酸B(SA-B)等。以γ-IFN为阳性对照药物,随机双盲对照和双模拟方法,观察治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者(每组各30例),疗程均6个月。以肝组织学观察为主要依据(全部病例皆有完整的治疗前后肝活检资料,并由3位病理学专家盲法判定)；SA-B组肝组织纤维分期的逆转率为36.67％,炎症分级改善率40.0％,γ-IFN组分别为30.0％和36.67％；SA-B治疗后血清透明质酸(HA)、IV型胶原(C-IV)含量均数显著低于治疗前,且异常率也显著下降。以4项纤维化血清学指标的综合下降分析,SA-B显著优于γ-IFN；SA-B组发生纤维化逆转的病例,用药前血清ALT、AST及总胆红素基线值显著低于纤维化继续加重的病例；未发现SA-B有明显的不良反应。体外研究表明,SA-B可抑制转化生长因子(TGF)b1信号转导通路中肝星状细胞(HSC)胞内Smad2与Smad3蛋白表达,干扰TGFβ1的HSC胞内信号传导,从而抑制其效应基因（前胶原基因等）表达。

　　肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程,其病理生物学改变主要表现为肝内细胞及其间质的生态平衡失调与介质及ECM的代谢异常。而多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用可能是具有多成分特点的中药复方抗肝纤维化特色。我们近年来有关319方肝纤维化作用机理的研究可归纳如下：

　　(1)抑制纤维增生刺激因子,如脂质过氧化物、TGFβ1的生成；

　　(2)抑制肝内ECM主要生成细胞HSC的活化与增殖,拮抗血小板衍生生长因子(PDGF)-bb的促HSC增殖反应,抑制HSC的ECM生成,Ⅰ型胶原mRNA及蛋白的表达；

　　(3) 抑制肝库普弗(Kupffer)细胞旁分泌(PDGF、活性型TGFβ1的生成)和HSC自分泌激活HSC的途径；

　　(4)抗肝损伤、保护肝细胞,促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化；

　　(5)抑制活化的Kupffer细胞及HSC的血管内皮生长因子(VEGF)生成,促进肝纤维化过程中肝窦毛细血管化的逆转。从一个侧面显示中药复方在调控细胞、间质的生态平衡及有关功能性基因方面的优势,对肝纤维化复杂的病理生物学改变具有一定的针对性。

　　值得指出的是,由于原生药的稳定性、复方制剂多成分的复杂性等问题尚需作大量细致、深入的研究,使其成分明晰或质量可控；加强基础研究,明确作用多靶点究竟多少点？获得严格、规范的临床研究资料,为我国挤入在该研究领域的领先地位而不懈努力。另外,肝纤维化的有效防治首先是针对原发病的治疗,目前在我国需急解决乙肝病毒的持续感染问题。今后若进一步将有效抑制病毒药与中药制剂联合应用,在抗肝纤维化方面可望获得更为满意的临床效果。

　　我国的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其导致的肝硬化,今后若进一步将有效抑制病毒药(如贺普丁)与中药制剂联合应用,在抗肝纤维化方面可望获得更为满意的临床效果。