从认识HCV到了解丙型肝炎(上)

　　北京大学人民医院王豪教授:根据1992年我国的流行病学调查数据,在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗体的阳性率为3.2%。我国丙型肝炎患者感染多数发生于1990年前后,大多源于输血或血液制品感染。在我国严格规范义务献血后,因输血或血制品而感染HCV的病例大幅度减少。同其他病毒性肝炎一样,HCV感染后多数(80%)患者表现为亚临床感染,无明显临床症状。丙型肝炎慢性化的比例高达70%~90%,包括儿童和成人,一旦感染,极易转为慢性。

　　慢性丙型肝炎患者常常无临床症状,肝功能正常或轻度异常,不易被发现。只有少数病人表现为活动性肝炎,有临床症状和反复肝功能异常。丙型肝炎的进展速度和感染时的年龄相关,婴幼儿或儿童时期的HCV感染,疾病进展较慢,而成年人尤其是老年人感染后病情发展快。一般认为从感染HCV到发展为肝硬化约需10~30年,但免疫功能低下者或老年人也可在2~3年内发展为肝硬化(图1)。根据WHO的数据,丙型肝炎患者中的5%~20%可发展为肝硬化,1%~5%发展为肝细胞癌,5%死于长期感染导致的肝硬化或肝癌。在西方国家,丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因,而且肝移植后丙型肝炎的复发率非常高。

图1 丙型肝炎自然史

　　HCV的结构及病毒复制

　　HCV为有包膜呈球形的RNA病毒,如图2所示,病毒核心为RNA链(白色),由核衣壳(或称衣壳蛋白,蓝色球状)包被。围绕衣壳的是糖蛋白囊膜(黄色和蓝色),表面蛋白嵌插其中(黄色球体)。

　　HCV的复制方式是以正链RNA基因组作为病毒复制的模板,复制为负链RNA,再转录成多个正链RNA。免疫组织化学和原位杂交证实HCV主要存在于肝细胞胞质内,肝细胞是HCV复制的主要场所。HCV也可在外周单核细胞内复制。HCV肝外复制场所作为HCV的储藏地,可能是干扰素治疗后复发、肝移植后再感染和输入含有HCV抗体和HCV RNA阴性血液仍可以感染HCV的原因之一。

图2 HCV的结构示意图

　　丙型肝炎的病理学表现

　　丙型肝炎的病理学表现与甲型、乙型及丁型肝炎相似,主要是肝细胞坏死和淋巴细胞浸润,一般称为坏死性炎症。多项关于慢性丙型肝炎的肝脏组织病理学表现的研究结果有所不同,但较为一致的是研究者都认为,HCV感染者的肝脏汇管区淋巴样细胞聚集、胆管损伤和脂肪变检出率均明显高于HBV感染(表1)。

表1 3种肝炎的组织病理学对比

  丙型肝炎 乙型肝炎 自身免疫性肝炎 脂肪变 31%~72% 22%~51% 16%~19% 淋巴样细胞聚集 45%~78% 18%~52% 10%~42% 胆管损伤 22%~55% 10%~55% 10%~60%

(摘自 《临床肝胆病学》 姚光弼 主编)

慢性丙型肝炎的肝外表现

　　北京大学人民医院魏来教授:关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史,但是由于我国研究还较少,有必要和临床医师,特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究,以提高对慢性丙型肝炎的整体认识,当面对具有一些肝外表现的患者,临床医师应该想到检测HCV感染标志物。

　　由于研究人群和队列的选择不同,以及分析方式存在差异,对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为,慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓),肾脏(膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎),血液系统(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),内分泌系统(糖尿病、甲状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)。

　　近年来,基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示,与HCV感染相关程度不同的疾病见表2。在发生肝外表现的患者中,年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。

表2 慢性丙型肝炎的肝外表现

相关程度 疾病 密切相关的疾病 迟发性皮肤卟啉病   扁平苔藓   白癜风   特发性混合性冷球蛋白血症   膜增生性肾小球肾炎 可能有关的疾病 非霍奇金淋巴瘤   糖尿病   低度恶性B细胞淋巴瘤   Mooren角膜溃疡   自身免疫性甲状腺炎   干燥综合征   特发性肺纤维化   关节痛   肌痛

　　HCV基因型及疫苗

　　北京地坛医院徐道振教授:根据来自世界各地的HCV分离株的部分或全序列分析,目前至少有6种不同的主要基因型,按照发现次序的先后,用阿拉伯数字1、2、3……表示,各基因型中分别又有几个亚型,用英文字母a、b、c……以下角方式表示。

　　目前,对HCV基因型的流行病学意义、HCV基因型与疾病发展的关系、不同基因型对药物治疗的反应性等不甚清楚,对HCV基因型的研究一直为各国学者的研究热点。目前认为,HCV 1型和4型的复制水平、致病性可能较强,且对干扰素治疗的应答较2型和3型差。在我国,大多数慢性丙型肝炎患者,多为HCV 1b型感染,该型病毒对干扰素有一定耐药性,因而治疗较为困难。

　　一直以来,丙肝疫苗的研发工作面临巨大挑战,主要因为 同病毒株和基因型病毒不断发生多基因变异,尤其是在同一患者体内存在显著抗原变异的病毒准种,同时自然感染后的保护性免疫应答缺失。目前仍无预防HCV感染的疫苗。