肝衰竭研究:热点与展望(上)

肝衰竭研究:热点与展望(上)

第三军医大学西南医院全军感染病研究所     王宇明

　　近年,遍布全世界的肝衰竭研究队伍日益壮大,对这项研究的关注亦日趋增多。2000年,美国成立了急性肝衰竭研究小组(ALFSG),近年先后出台了多部相关指南,发表多篇论文;2006年10月,我国出台了《肝衰竭诊疗指南》,这是我国第一部有关肝衰竭的指南;今年3月,在韩国首尔召开的亚太肝脏研究学会(APASL)年会特设了慢加急性肝衰竭(ACLF)的专题会议;6月在香港召开的港沪国际肝病会议,特设了肝衰竭和人工肝治疗2个专题会议。

　　急性肝衰竭

　　继2005年的《急性肝衰竭(ALF)处理指南》之后,2006年12月4-5日,美国国立卫生研究院(NIH)的国立糖尿病、消化系统疾病及肾脏疾病研究所(NIDDK)和国立生物医学影像学与生物工程学研究所(NIBIB)共同召开了ALF专题研讨会,近期《肝脏病学》(Hepatology)杂志刊登了该次会议纪要。

　　这份纪要总结指出,ALF是一种少见但极具“挑战性”的临床综合征,其病因多种多样,15%的成人患者和50%的儿童患者具体病因不能明确。ALF病程不定,且病死率高。肝移植是唯一被证明有效的治疗措施,但病情进展迅速及病程的不确定性限制了肝移植的临床应用。

　　目前,美国成人ALF患者的自然生存率约为45%,接受肝移植者占25%,未接受肝移植的病死率约为30%。儿童ALF患者的自然生存率(56%)及肝移植率(31%)均高于成人患者,因而病死率相对较低(13%)。

　　病因不同,ALF的临床结局也不同。因对乙酰氨基酚过量、甲型肝炎和局部缺血引起的ALF(自然生存率约60%)预后较好,而服用药物及乙型肝炎导致的ALF和病因未明的ALF预后较差,自然生存率约为25%。

　　高质量的重症监护对治疗ALF至关重要。虽然非特异性的治疗措施仍未能被证明有效,但今后可能的治疗措施包括应用N-乙酰半胱氨酸、低温、肝脏辅助装置、肝细胞移植等。此外,不断取得进展的干细胞研究可能为生物人工肝支持系统提供所需的细胞。因此,ALF的临床和基础研究均面临着众多挑战和机遇。

　　慢加急性肝衰竭

　　长期以来,慢加急性肝衰竭(ACLF)的命名及定义一直是个存在争议的问题,但近年来,肯定意见日益增多,表现在相关论文明显增多。我国已于2006年将ACLF归入首部肝衰竭诊疗指南中,英国的威廉斯(Williams)亦相继提出与我国指南中相似的分型意见。为此,今年3月的APASL会议的主办方召开了专题讨论会,并推出《ACLF命名及分型诊治草案》,6月港沪国际肝病会议上的相关讨论又对其有涉及。

　　在《ACLF命名及分型诊治草案》中,ACLF的定义为:在慢性肝病(先前诊断或未诊断)基础上,因急性诱因作用,临床表现为黄疸和凝血障碍,4周内并发腹水和(或)肝性脑病。ACLF的临床亚型包括:① 1型ACLF,指在发展为肝衰竭之前,虽有慢性肝病但肝功能代偿良好;② 2型ACLF,指在发展为肝衰竭之前,已经存在失代偿性肝硬化。然而,由于参会学者的意见不统一,整个草案仍在讨论中。

　　终末期肝病模型

　　2007年2月27日,是终末期肝病模型(MELD)成为决定肝移植供肝分配标准的5周年纪念日。

　　自应用MELD评价经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)预后以来,MELD已被应用对多种不同类型的肝病患者进行病情评估,成为短期内精确描述肝病严重程度的通用标准。

　　最初建立MELD,是为了预测接受选择性TIPS的肝硬化门静脉高压患者的预后。随后,仅包含客观变量的MELD被证实可精确预测各种严重肝病患者的预后。应用MELD评估患者病情不但在肝移植器官分配方面起着主要作用,而且可预测合并感染、静脉曲张出血的肝硬化患者乃至暴发性肝衰竭、酒精性肝炎患者的预后。因此,MELD除用于选择肝移植和确定非肝移植候选肝细胞癌患者的最佳治疗方案外,还可用于手术患者的选择。

　　尽管MELD有诸多优点,但仍有约15%~20%患者的生存情况难以用MELD进行精确预测。模型预测精确度的提高可能有待通过增加能更好反映肝肾功能的变量来实现,因此,为了精炼和验证MELD,仍须不断继续努力。

　　急性肝衰竭的重症监护

　　长期以来,统一的ALF重症监护标准一直未能建立。与其他重症疾病相比,ALF的重症监护管理仍是对广大医护人员的挑战性课题。

　　继美国肝病研究学会(AASLD)在2005年发布了《ALF处理指南》后,2007年5月,ALFSG综合近年来有关ALF处理的相关文献,并比较该小组中23家肝移植中心的ALF患者重症监护情况、治疗处理措施等,在美国《危重病医学》(Critical Care Medicine)杂志上发表了《美国ALFSG对ALF患者重症监护的推荐意见》。这篇文章在详细解释2005年AASLD版《ALF处理指南》的基础上,对ALF重症监护患者的一般性处置、并发症处理、ALF患者肝移植前后的管理等多个方面提出了推荐意见。

　　美国ALFSG的这篇文章还对当前临床ALF重症监护的处置措施进行了分级,有些措施是经过研究证明对ALF患者临床病程发展或预后可能有益的方法,有些措施则缺乏临床证据支持,而是基于合理推论或其他非ALF相关性文献提示可能有益,目前被认为是“缺乏足够资料但可以尝试的”方法。不推荐的措施指的是临床证据表明可能有害的方法。

　　这篇文章为ALF患者重症监护管理提供了统一的治疗方案,对非重症监护专业的医务人员也提供了处置ALF的重要规范。

　　乙肝相关急性肝衰竭的抗病毒治疗

　　在今年6月的港沪国际肝病会议上,部分学者根据急性乙型肝炎病毒(HBV)感染绝大多数为自限性过程,从而提出不必进行抗病毒治疗。然而,我国学者根据临床实践经验认为, ALF病人病情危重,应随时做好紧急肝移植准备,早期使用核苷类似物有助于减少或避免移植后HBV再感染(详见我报2008年7月17日D1版)。

　　链接1

　　美国急性肝衰竭研究组(ALFSG,The Acute Liver Failure Study Group):在美国,急性肝衰竭(ALF)是一种少见的疾病,因此一些大学的附属医院共同收集ALF的病例及患者血液标本,以提高对ALF的认识,并研讨更好的ALF治疗方案。因此,由美国28个成人患者中心和24个儿科中心共同组成了ALFSG,其总部设在位于美国达拉斯的得克萨斯州大学西南医学中心。(黎萌 摘译自http://www.utsouthwestern.edu)

　　链接2

　　美国成人急性肝衰竭病因分析:在1998年1月至2007年7月期间,ALFSG从26个临床医疗点纳入1147例患者,67%为女性患者,平均年龄为38岁(17~79岁)。分析显示,最常见的ALF单一诱因是对乙酰氨基酚服用过量,约占46%(见图1)。

　　在这9年间,对乙酰氨基酚服用过量导致的ALF所占比例逐渐增加,而由甲型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎引起的ALF发生率有所降低。在不同地区,ALF的病因也有所不同。在非洲和亚洲,病毒性肝炎是引起ALF的主要原因,戊型病毒性肝炎和甲型、乙型病毒性肝炎一样是常见诱因。[黎萌 摘译自《肝脏病学》(Hepatology 2008,47∶1401]

图1 美国成人急性肝衰竭的病因