治疗性乙肝疫苗：何时走出实验室？

图：2006年7月26日，湖北省宜昌市疾病控制中心的医生在给儿童注射接种乙肝疫苗

 　　曾被寄予厚望的“终极武器”治疗性乙肝疫苗20年来始终没能走出实验室，对于国内3000万慢性乙肝患者来说，坚持服用抗病毒药物依然是最佳选择。

　　国家科技部10月22日通报，我国治疗性乙肝疫苗取得重大进展；其中，第三军医大学已进入II期临床试验，上海复旦大学准备启动III期临床试验。这个消息，像一颗投入山谷的炸弹，在“肝炎大国”的上空引发出阵阵回响。

　　对为慢性乙肝所苦的广大患者———人数高达3000万———来说，这自然是好消息，然而临床医生却不堪其扰。

　　“有些病人想要停下正在使用的药物，有些病人希望更改当前的治疗方案。”解放军三○二医院中西医结合肝病科主任刘士敬说，“很多病人的心情开始浮躁起来，门诊和病房都出现了这样的倾向。”

　　实际上，即便是根据最乐观的估计，治疗性乙肝疫苗要走出实验室，至少还需要5—10年。值得注意的是，11月16日—18日在成都召开的“全国肝炎疫苗研究及应用经验交流会”上，主报告几乎没有提及这个曾被寄予厚望的“终极武器”。
　　
　　相当美好的设想

　　科技部通报的两个治疗性乙肝疫苗研究项目，分别由第三军医大学吴玉章教授和上海复旦大学闻玉梅院士领衔。两者的设计思路并不相同，一个是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”，另一个则是一种抗原－抗体复合型疫苗，目的是激活人体的免疫应答。

　　此前，国家食品药品监督管理局(SFDA)已经批准了三种抗病毒药物，但是它们都无法胜任“清道夫”的角色———将乙肝病毒从患者体内彻底清除。病毒在肝脏内持续复制，肝细胞的伤害就会持续发生。

　　科学家将希望重新寄托于人体自身的免疫力，力图通过激发患者体内的免疫应答来消除乙肝病毒，便是治疗性乙肝疫苗的基本设想。这是一个相当美好的设想。

　　“普通乙肝疫苗用于没有感染病毒的人群，治疗性乙肝疫苗则用于已经感染病毒的人群，可以产生特异性免疫去杀死乙肝病毒。”北京大学基础医学院病原生物学系教授、中国工程院院士庄辉说。

　　今年6月15日，第三军医大学获准进入II期临床试验。目前，已有46例慢性乙肝志愿者完成了A组的双盲试验，预计明年7月将会揭盲。

　　尽管在更早些的动物试验和I期临床试验中，第三军医大学的疫苗已被初步证明了安全性和有效性，但距离临床应用依然很遥远。

　　“即使II期临床试验结果不错，还有III期临床试验，现在就开始报道为时过早，最乐观的估计也要等上5—10年。”庄辉说。

　　其实，比第三军医大学走在更前面的是上海复旦大学的研究，闻玉梅的团队为此已花费了“打两个抗日战争都绰绰有余”的时间———17年。

　　这个被命名为“乙克”的治疗性乙肝疫苗，同样被初步证明了安全性和有效性。今年11月初，它已完成对II期临床试验最后一例志愿者患者的随访。庄辉透露，成都乙肝疫苗会议结束之后，北京生物制品研究所赵铠院士率领的专家组即飞赴杭州，为“乙克”II期临床试验揭盲。专家的评估意见，将在明年上半年出具。

　　此外，国内进入临床试验的还有广州空军医院的两个治疗性乙肝疫苗项目，但目前均不能下任何定论。
　　
　　制药巨头知难而退

　　虽然进展缓慢，但庄辉还是给予治疗性乙肝疫苗相当大的科学肯定。

　　“它是一个方向，如果把抗病毒药物和治疗性疫苗联合应用，有可能清除人体内的乙肝病毒。”他说。今年的欧洲会议上，很多国家都报告了他们的研究进展。例如英国牛津大学下属欧森医疗公司(Oxxon　Therapeutics)研制的HI－8治疗性乙肝疫苗，在今年早些时候被证明可降低部分乙肝患者的病毒水平。

　　可是至今没有一家能成功上市，也没有一家能拿出最终的临床试验结果。事实上，很多国际制药巨头如默克、葛兰素史克和凯龙，10年前就斥巨资投入该领域研究，而近些年纷纷“抽身”而去，知难而退。

　　斯坦福大学医学院外科教授、亚裔肝脏中心执行主任苏启深认为，这些实力雄厚的大药厂之所以放弃数十亿美元的市场，原因是看不到成功的曙光。

　　“如果你想投资，我劝你还是不要考虑这个领域。”他半开玩笑地说。

　　在他看来，治疗性乙肝疫苗并不是一个新概念，今天只不过是用一些新技术去攻克某些难关。但是它的理论似乎充满矛盾：你的免疫系统已经向病毒投降了，又怎么刺激它变聪明，去“反扑”这个病毒呢？

　　“这个研究的目标界定也很模糊，它是压制病毒复制，还是清除病毒？也许它对病毒水平很低的患者有一些效果，但对于那些患病期很长的高病毒水平患者，很难想象有什么成效。”

　　苏启深的另外一个身份是美国食品药品管理局(FDA)审核委员。他介绍，若要通过FDA的市场准入标准，治疗性乙肝疫苗至少要同时满足三个条件：降低转氨酶水平，改善肝损伤状况，足够安全。

　　而且，FDA还要考虑疗效，如果仅仅改善10％，基本不会通过，“因为你的效果还不如目前这些抗病毒药物好。”

　　这一点，和SFDA的理念似乎不同。在后者看来，药物具有互补性。多一种药，医生和病人可以有更多选择。如果病人出现了耐药性或者过敏性，还有别的药物可以代替，新药并不一定要超越旧药。
　　
　　治疗的临界点

　　成都的乙肝疫苗会议之所以“忽视”治疗性乙肝疫苗，或许正是不愿让乙肝患者或者病毒携带者产生“一夜脱贫”的幻想。在相当长的时间里，这个庞大的人群依然要日复一日地和病毒搏杀。

　　中华医学会在2005年12月10日发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中，突出强调了抗病毒治疗的重要性。

　　“以前有很多患者不知道抗病毒治疗，他们吃一些保肝药、降酶药，白花了很多钱。”庄辉说。

　　在美国上市的四种口服抗病毒药物，SFDA已经准入了拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦，第4个药物“替比夫定”可能会在明年拿到批文。虽然它们不能完全清除病毒，但可以有效防止肝硬化和肝癌。

　　美国的临床发现，一些出现肝硬化的患者，在服用这些药物后竟然有所好转。此前，肝硬化一直被认为不可逆转。

　　“它们的副作用也比干扰素小，而且对绝大部分亚裔患者来说，他们的感染期长，病毒水平高，干扰素基本上没有效果。”苏启深说。

　　他列举的几个数据是，抗病毒治疗能让20％美国白人得到根治，不过他们大多是在成年期才感染病毒，携带病毒的时间很短。而很多中国人从母体出来就携带了病毒，如果等到发病再去服用药物，“阴转”的机会小于0.5％。

　　然而，并不是每个乙肝病毒携带者都必须立即进行抗病毒治疗。不管是《指南》还是美国的临床经验，都特别指出实施治疗必须参照的一个临界点：转氨酶水平。而且一旦服药，就要做好终生坚持的准备。

　　其中的道理很简单，很多人的身体里病毒水平很高，但由于免疫系统比较平衡，不会出现肝损伤的情况，不规范服药反而会打破这种平衡。

　　另一个常见的错误，发生在母婴传播环节上。对于乙肝阳性孕妇，《指南》给出的权威建议是：母亲不一定需要抗病毒治疗，但新生儿除接种乙肝疫苗外，还需注射乙肝抗体以中和已进入体内的病毒。

　　“现在有很多医院只给母亲注射抗体，而此时新生儿的免疫长城尚未建立。”庄辉说。
　　
　　正确的免疫策略

　　没有人否认，我国是世界上头号“肝炎大国”。2002年全国第三次乙肝血清流行病学调查显示，一般人群的乙肝病毒流行率为9.09％。这意味着，我国乙肝病毒携带者的数量达1.2亿，其中慢性乙肝患者为3000万人。

　　惊人的数字背后，掩盖了一个小小的进步：和1992年第二次大普查相比，10岁以下儿童的乙肝携带率有明显下降。

　　今年是第四次全国性乙肝大普查。中国疾病预防控制中心(CDC)病毒病研究所目前已经采集了2万人份的血清，数据分析工作正在加班加点地进行。据庄辉估计，此次流调的结果将在数量上呈现进一步下降的趋势。

　　从1992年开始，我国对新生儿开始实施乙肝疫苗免疫管理，当时的疫苗接种费还是由家长承担。到了2005年，新生儿接种乙肝疫苗已经完全免费。

　　第三次流调结果证明了免疫策略的有效性———新生儿疫苗接种率越高的地区，儿童及青少年的乙肝病毒携带率越低。

　　“对于没有感染过病毒的人群，乙肝是一种完全可以用常规疫苗来预防的疾病。”苏启深说，“只要三针，OK一生。”

　　小样本的流调已经证实了庄辉的预测。11月16日，北京市疾病预防控制中心张卫博士报告了覆盖北京市18个区县的最新流调结果。在随机抽检的5084人中，乙肝病毒携带者只有177人，而5岁以下儿童里，没有发现一例病毒携带者。

　　据此推算，北京市全人群的乙肝病毒携带率为3.48％，5岁以下儿童则小于1％。

　　“这是非常了不起的工作。在奉行免疫策略方面，北京为西部边远地区树立了榜样，并已经从中受益。”庄辉说。

　　和艾滋病一样，乙肝也是血源性传染疾病，母婴、血液、无防护的性交是其主要传播途径，而共餐、共饮、握手，甚至“不把对方咬破”的接吻则不会传播病毒。一个出人意料的数据是，乙肝病毒的传染性是艾滋病病毒的100倍。

　　正是这种强大的传染性，造成了巨大危害：我国每年有33万人死于因乙肝诱发的病变。这个数字，远远超过艾滋病和禽流感的死亡人数。但是显然，由于宣传的力度和外来的压力，政府对后者更为重视。