拉米夫定临床应用的若干问题

    拉米夫定(LAM)作为第一个获批准的口服抗乙肝病毒(HBV)药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。随着LAM广泛应用，同时也遇到一些问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和HBV耐药突变等。笔者现将LAM治疗慢性乙型肝炎中存在的几个问题阐述如下。

    1 LAM 是安全、有效的抗HBV药物

    LAM是第2代核苷类抗病毒药物，主要作用位点是抑制HBV—DNA的聚合酶和逆转录酶。LAM 进入肝细胞内经磷酸化成为三磷酸LAM，竞争抑制HBV—DNAP，使HBV的前基因mRNA不能逆转录为负链DNA，同时叉抑制负链DNA向正链DNA和双链DNA复制，从而抑制病毒的逆转录和复制过程。LAM 的抗病毒作用非常强，每日一次性口服100mg，一般3～7 d血清HBV DNA浓度下降大于75％ ，2周可下降95％～99％，4周一般可达到血清HBV DNA阴性。

    LAM可使HBV复制迅速受到抑制，减少肝细胞间的相互传播，同时肝细胞膜上的靶抗原表达减少，降低了细胞毒T细胞(CTL)对感染肝细胞的攻击，从而减轻肝细胞的损伤。治疗1 a时肝活检观察，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。目前LAM在我国得到了非常广泛的应用，据不完全统计，有将近3O万人在应用这种抗病毒药物。临床应用LAM 的不良反应轻微，与安慰剂对照组无明显差别 。

    2 科学看待YMDD变异

    变异是生物界的普遍现象，是物种适应生存压力的结果，LAM在应用过程中出现的病毒变异的现象并不可怕，要具体问题具体分析。

    LAM 治疗期间，在药物选择压力下发生的HBV DNA聚合酶YMDD基因序变异，与耐药突变(resistantmutation)相关，其中99％ 表现为YVDD 或YIDD变异。一般来说，YMDD突变常发生在LAM 治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。文献报道用药1～5 a每年发生YMDD变异检出率分别为24％ ，42％，53％ ，67％和69％。有研究报道，未经LAM 治疗的慢性乙型肝炎病毒患者血清中也可检测到HBV的YMDD变异株，我国也有类似报道。在YMDD变异发生过程中，药物只是起了一个选择性的作用，而不是药物导致的基因突变。

    体外研究表明，乙型肝炎病毒YMDD变异株的复制能力大大低于野生株。经LAM 治疗后出现YMDD变异的患者，停药后野生株可再次转变为优势株，重新应用LAM 仍然有效。而且，出现YMDD变异的多数患者临床表现轻微，部分患者可表现为HBV—DNA的反跳和ALT的升高，但其升高程度低于治疗前水平，肝组织与变异前相比未出现恶化。继续用LAM 治疗，部分患者可出现HBeAg血清转换，肝组织病理变化亦有改善，但需密切观察病情变化。如患者出现明显黄疸和肝功能失代偿改变时，不要轻易停用LAM。而应积极保肝治疗并密切观察病情变化。因此时停药，可使野生株加速复制，引起病情进一步恶化，而出现不良后果。近来也有因YMDD变异而使肝功能恶化甚至失代偿的报道，但多数因不恰当停药而引起。

    一些新闻媒体过分夸大了YMDD变异的危害性，使很多患者或者医生认为YMDD变异是一个非常严重的问题，事实并非如此。有些人因为害怕出现YMDD变异，不敢用LAM，本来是LAM 非常好的适应证，仅仅因为对YMDD变异这种现象不了解，或者说理解得不够深刻，盲目的恐惧导致失去了LAM 治疗的时机，致病情迅速进展，最后发生肝硬化。

   为避免YMDD变异引起的不良后果，应严格掌握LAM适应证，定期随访，随时监测病情变化，必要时给予保肝、对症支持治疗，并在经验丰富的专科医生指导下进行LAM治疗。

    值得注意的是，使用LAM 冶疗后发生的耐药突变常常突变株与野生株共生，尚无推荐的突变株定量检测方法。国外有的研究者以共生病毒中YMDD突变株>5％定义为发生了耐药突变，国内尚未制定相应标准。

    3 LAM 的疗程和停药指征

    LAM治疗要多长疗程，何时才能停药，这是临床中慢性乙型肝炎治疗存在的难点。当前研究认为，HBeAg阴性的慢性乙肝，疗程至少2 a以上；HBoAg阳性慢性乙肝的治疗，疗程至少1 a，主要看HBeAg是否血清转换。LAM 停药需要满足3个条件：①ALT要恢复到正常；②HBV—DNA应该降到可检测的最低限度以下，也就是HBV—DNA转阴；③假如治疗以前是HBeAg阳性即所谓的“大三阳”，希望能转成“小三阳”，即发生HBeAg／抗HBe血清转换，而不是仅仅HBeAg转阴。如果满足这3个条件，再继续应用6个月以上，就可以安全地停用LAM了。如果没有达到这个条件，比如ALT

    还没有复常，或者ALT复常但是HBV—DNA还没有转阴，或者HBeAg还没有转成阴性，或者HBeAg虽然转阴，但是抗HBe没有转为阳性，这时候停药复发率是比较高的。另外，虽然满足上述3个条件，但是没有再继续巩固治疗6个月以上，过早停药也会引起比较快的复发。有报道HBeAg血清转换后继续用LAM 超过6个月，随访2 a持续应答率为9O％，如少于6个月则持续应答率只有20％，所以HBeAg血清转换后最好继续用LAM治疗6个月。

    此外，对HBV复制活跃的失代偿肝硬化患者应用LAM，国外效果是很好的，国内也有很多失代偿肝硬化患者在应用LAM后获得了比较好的疗效。对于失代偿肝硬化的患者，无论其病情好转或加重都不宜停药。如果失代偿肝硬化患者盲目地停药，或者在不恰当的情况下突然停药，往往会导致病情突然加重，甚至出现生命危险。

    4 随访和监测的重要性

    在治疗过程中和疗程结束后，定期监测和随访是LAM治疗中不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间和内容应根据病情严重程度和变化来确定。定期随访可及时监控患者对抗病毒治疗的应答情况，了解是否出现病毒变异和耐药，是否发生相关不良反应，便于根据患者的临床表现、肝功能状态和病毒水平的变化等对治疗方案作出必要的调整，最大限度的避免抗病毒治疗的盲目性。

    治疗结束后不论有否治疗应答，都应定期随访。停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测转氨酶、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应，随访至少12个月 。如随访中病情变化，应缩短随访间隔时间。经LAM 治疗后不同应答的患者均有一定比例的复发率，复发患者的处理是临床不可回避的问题，对复发患者应及早再治疗。可使用LAM再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。对接受LAM 再治疗的患者，应加强治疗过程中耐药突变病毒的监测。综上所述，LAM 是安全、有效的抗HBV药物，关键在于严格掌握适应证，注意治疗过程中和疗程结束后的监测和随访，给予足够的疗程和熟悉停药指征，即使出现YMDD变异，经适当的处理，⋯般也不会出现严重的后果。而且，现在国际上已经研制出了几种新的抗病毒核苷类似物，包括阿德福韦、恩替卡韦等，因为它们的抑制位点不在YMDD，所以对YMDD变异株仍然有效。其中阿德福韦即将在我国上市，因此完全没有必要担心YMDD变异的问题而不敢使用LAM，因为即使出现了YMDD变异，也会有新的药物去抑制这种变异株。