乙肝联合治疗是否进入“黄金时代”？

　尽管抗乙肝病毒药物不断增多,抗病毒治疗适应证不断扩大,但慢性乙肝治疗仍存在诸多缺陷,如即使采用目前最强效的药物,仍有一部分患者HBV DNA无法转阴;即使治疗后HBV DNA转阴,HBeAg也不能成比例发生血清转换;核苷类似物单药长期治疗耐药问题始终未得到解决……。

　　目前抗击HBV的利箭,包括多种核苷类似物、干扰素,联合治疗有可能是今后的发展趋势。但康奈尔大学Jacobson认为,在将联合治疗普遍应用于所有慢性乙肝患者之前,需要更有说服力的证据,如与现有强效抗乙肝病毒药物单药治疗的对比研究结果。

　　现有研究证实,强效长期抑制病毒和避免耐药,有望成为慢性乙肝治疗的两大支柱。理论上说,联合治疗在抑制病毒复制、提高HBeAg血清转换率、降低耐药方面均可能优于单药治疗,这一点已得到HIV治疗和HCV治疗研究的验证。但到目前为止,探讨慢性乙肝联合治疗的研究还不多。在最新一期欧洲肝脏研究学会(EASL)官方杂志Journal of Hepatology上,刊登了两项由中国香港学者完成的慢性乙肝联合治疗的研究。

　　阿德福韦+拉米夫定

　　Sung等在115例HBeAg阳性慢性乙肝患者中,分别采用拉米夫定100 mg/d+安慰剂单药治疗或拉米夫定100 mg/d+阿德福韦10 mg/d联合治疗,该研究为随机双盲安慰剂对照设计。结果显示,治疗16周和52周时,两组HBV DNA自基线降低幅度无差异,但104周时,单药组与联合组HBV DNA自基线分别降低3.41 log10 copies/ml 和5.22 log10 copies/ml;与此类似,52周时HBV DNA<200 copies/ml的患者比例分别为41%对40%,104周时则分别为14%对26%;两组发生病毒学突破的比例分别为44%对19%。104周时两组M204V/I突变率分别为43%对15%,HBeAg血清转换率类似(J Hepatol 2008,48:728)。

　　阿德福韦+恩曲他滨

　　另一项由Hui等进行的研究样本量较小,30例HBeAg阳性初治患者随机接受阿德福韦+恩曲他滨联合治疗或阿德福韦+安慰剂单药治疗。结果显示,联合组治疗效果显著优于单药组,96周时联合组与单药组HBV DNA自基线分别降低5.30 log10 copies/ml 对3.98 log10　copies/ml,联合组ALT复常率和HBV DNA<300 copies/ml的患者比例均显著高于单药组。

　　与上述Sung等的研究不同,Hui等的研究在治疗早期即4周时就显示出联合治疗的优势。96周时均未发现阿德福韦或恩曲他滨耐药。HBeAg血清转换率仍无显著差异(J Hepatol 2008,48:714)。

　　1+1不等于2

　　美国康奈尔大学Jacobson在同期的述评中对以上两项研究进行了分析。Jacobson指出,Sung等的研究中,联合治疗并没有在治疗早期显示出较单药治疗更强的抗病毒作用,而长期治疗带来的HBV DNA降幅的增加可能是由于其预防病毒学突破的结果。同时这一联合方案降低耐药率的作用也是有限的。因此,拉米夫定联合阿德福韦并没有显示出明显优势(J Hepatol 2008,48:687)。

　　Hui等研究的样本量小,而且也没有设恩曲他滨单药组,此前在恩曲他滨单药对比安慰剂的研究中,48周时恩曲他滨组HBV DNA降幅为4.7 log10 copies/ml,仅稍低于Hui等研究中阿德福韦联合恩曲他滨组。不过该研究的重要价值在于,联合组完全没有耐药的发生,而在恩曲他滨单药治疗研究中观察到的48周耐药率为13% 。该研究提示,耐药基因屏障低的药物联合耐药基因屏障高的药物,可预防前者耐药的发生。

　　Jocobson认为,以上两项研究并没有确立联合治疗在慢性乙肝常规治疗中的地位。此外,联合治疗面临的另一挑战是,单药抗病毒作用强且耐药率低的药物已经出现,如恩替卡韦治疗HBeAg阳性患者4年数据显示,HBV DNA累积转阴率超过90%,累积耐药率低于1%。最近公布的替诺福韦相关重要研究数据显示出其强大的抗病毒作用,治疗1年HBeAg阳性和阴性患者HBV DNA阴转率分别为93%和76%,且未发生基因型耐药。

　　Jocobson认为,今后联合治疗研究不能仅以预防耐药为主要终点,而是需要更加强调病毒学和血清学终点,如更高的HBV DNA抑制率、HBeAg血清转换率、HBsAg清除率等。而且应尝试联合其他作用机制药物如免疫调节剂、小干扰RNA、侵入抑制剂或组装抑制剂。