核苷类药发生耐药可以避免吗
南方医院肝中心主任医师 骆抗先教授
一位网友先生说:现在抗病毒的药物因为长期吃,终究会耐药,所以抗病毒的病人最长的寿命是十几年。另外一位网友先生说:吃抗病毒药注定会耐药,唉,都不知道能挨多久?
当前对核苷类发生耐药的人确是很多,耐药后出现的问题也确是很棘手,于是有些患者对核苷类药望而生畏,宁可长期服用中草药和降酶药,因为不是抗病毒的药物很难稳定控制病情,终于拖成了肝硬化。患者中有这种教训的还少吗?这样的现状不惊心吗?还去相信那些灵丹妙药吗?还要等待不现实的治疗吗?
在可见的五年内大概只能再增加一、二种核苷类药了。我们能不能总结一些现有的经验,把现有的药物用好?
不同核苷类药发生耐药有不同吗?
现在上市的核苷类药已经有4种,拉米夫定(贺普丁)、恩替卡韦(博路定)、替比夫定(素比伏)和阿德福韦(贺维力、代丁、民正),有一种新药叫替诺福韦要二、三年后才可能上市;还有一种叫做克立夫定的上市还不知何年何月。
恩替卡韦抗病毒活性最强,耐药很少,价位稍高。拉米夫定临床应用已经10年了,上百万人用过,不良反应最少,抗病毒活性中等,价位较低,但发生耐药的最多,迄今发生耐药的可能数以万计。替比夫定抗病毒活性也很强,比较安全,只是有很少数人发生肌炎,第一年的耐药发生率近5%,第二年就超过20%,价位适中。阿德福韦抗病毒活性最低;发生耐药很少,“大三阳”病人第一年几乎没有发生,用到第二年也只有1.6%,但以后就逐渐多起来;在“小三阳”的病人中,1~5年依次有0、3%、11%、18%和29%;有轻微的肾毒性,在一般患者中尚未发生,但在肝硬化患者中要谨慎使用,有肾病的最好不用;国产的代丁价格最低,疗效与进口的阿德福韦相近。
各种核苷类药耐药变异的发生率有高有低,如拉米夫定每年以20%递增,但总有在这一比率之外的,我见过有少数用6、7年不耐药的患者;恩替卡韦2、3年内几乎不发生其特定位点的变异,但非常少数的患者会出现拉米夫定的变异,也见过没有其本身特定位点的变异,却发生了病毒反弹,临床处理与耐药相同。
哪些核苷类药会相互交叉耐药?
核苷类药有两种:一种是核苷,另一种是核苷酸。核苷有拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦;核苷酸有阿德福韦和替诺福韦。但恩替卡韦与2种“夫定”并不完全相同,“夫定”是嘧啶,恩替卡韦却是嘌呤。
替比夫定与拉米夫定都是相同的核苷,完全交叉耐药,拉米夫定耐药了不能用替比夫定去替换。恩替卡韦只有部分交叉耐药,剂量加倍(一个月的药费要2400元)可以短时期救助拉米夫定耐药,但抗病毒活性降低到1/10,时间长了也会发生与拉米夫定相同位点的耐药。阿德福韦既是核苷酸,又是嘌呤,与拉米夫定完全不同,不会交叉耐药,但在拉米夫定耐药后,阿德福韦单药应用也极大地提升其耐药率:1年9%,2年17%。阿德福韦抗病毒活性较弱,病毒水平较高的病人治疗效果差。因此,拉米夫定耐药不只是拉米夫定的问题,用其他药的路也窄了,所以要想尽办法避免耐药。
能不能计划用药以避免耐药?
核苷类药获得治疗效果的可变因素比较少,极大多数患者能在相近的疗程中达到相近的效果。这样,为避免耐药是可以按计划用药的。
我把用核苷类药治疗的全过程分为三个时期:强化治疗期、维持治疗期和延长治疗避免复发期。不同时期有不同的要求,不同要求都是为了避免耐药。
强化治疗期有什么要求?
这一时期力求将HBV DNA降低到<1000拷贝。
为什么必需达到这一指标?因为病毒在某种药物的压力下,可能发生特定位点的变异,变异的病毒对该种药物不敏感了,这就是耐药。耐药变异只有在病毒活跃复制中才会发生,复制水平降低到<1000拷贝,发生变异当然很少了。
怎样才能达到这一指标?开始治疗前必需检查,按血清病毒水平选择用药:HBV DNA≥10的7次方的患者,可选择强效药物恩替卡韦或替比夫定;HBV DNA≤10的6次方的患者,可以用拉米夫定或阿德福韦。
强化治疗期有多长?不同的药物有不同的时间,为什么?如拉米夫定和替比夫定在9 个月后就会逐渐出现耐药,所以必需在此前把病毒降低到<1000拷贝。如果此时没有达到这一指标,就应该换药或加用阿德福韦。用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内把病毒降低到<1000拷贝,万一不能,也应加用阿德福韦。
阿德福韦治疗E抗原阳性的患者,1年内HBV DNA未必能降低到<1000拷贝,幸亏在1年内罕有耐药,还可继续治疗一个短时期;但治疗E抗原阴性的患者需限定在1年内达到指标。
维持治疗期怎样用药?
虽然HBV DNA<1000拷贝,但还是“大三阳”。
这一时期从“大三阳”转为“小三阳”。转换的时间核苷类药都很慢,每种药物稍有不同:恩替卡韦和替比夫定每年超过20%,拉米夫定稍低于20%,阿德福韦只有12%,所以一般需要3~5年。治疗前就是“小三阳”的乙型肝炎,乙肝病毒已经变异,复发率很高,这一时期应该更长。
虽然HBV DNA<1000拷贝,因国内的检测不灵敏,其实还有很低水平的病毒复制,假如还有800拷贝、500拷贝等等………,耐药变异的发生率虽然很低,但还有可能性。
一般患者可以用拉米夫定和阿德福韦联合治疗,3年内一般不会耐药;宽裕的患者想继续用恩替卡韦也可以,也以与阿德福韦合用较好。
延长治疗避免复发期怎样用药?
此时已经是“小三阳”了,但仍不能停药,停药后80%以上的患者还会复发,所以要延长治疗,当前国内外对核苷类药的治疗还没有规定的疗程,停药必需与医生讨论。
此时已经是“小三阳”了,HBV DNA<1000拷贝也已经有3、5年了,可能病毒复制已经很低很低了。可能用一种药就够了,阿德福韦最便宜,耐药的也少,也许可以较长时间应用。
用核苷类药的患者多了,时间长了,总能总结出一些经验,但未必完善,需要在继续应用中修正。
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