慢性乙型肝炎的分期

    CHB 有一个复杂多变的病程。在观察疾病的过程中需要用到一些临床标志。在以前的章节中我们已经接触过其中一些最重要的标志：
        • 血清学标志
         –乙肝病毒核心抗原(HBeAg) 和抗-HBe 抗体 (anti-HBeAb)
         –乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和抗-HBs 抗体 (anti-HBsAb)
        • 病毒学标志—血清 HBV DNA水平
        • 生化学标志—血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平
    通过评估HBV感染者体内这些标志的水平，可将病程分为三个阶段：
        1.免疫耐受期
        2.免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期)
        3.表面抗原携带期 (也称非复制期或低复制期)
    病毒和宿主不断的交互作用导致了CHB的分期（见图）。在此之前，需要特别注意这些分期并不是各自独立的，只不过是一个连续过程中的不同阶段。CHB是一种异质性的疾病，不同患者的疾病表现有很大差异。处于任一期的患者都有很高的发展至严重病变的几率。实际上，处于免疫耐受期的患者和活动性肝病的患者发生HCC的几率是一样高的。

    免疫耐受期
    HBV刚刚感染后的阶段称为免疫耐受期。之所以叫做免疫耐受期是因为这个阶段的免疫应答非常轻微。在这一时期，病毒大量复制并侵入肝细胞。 血清中可以检测到HBeAg和较高的HBV DNA水平。前面在第二章中讲过，HBV并不直接损伤肝细胞，肝脏的炎症和损伤主要是由于免疫系统自身对感染细胞的攻击引起的。在免疫耐受期内，尽管病毒复制活跃，因为肝细胞还未受到免疫系统的攻击，肝脏组织学结构还保持相对正常。因此，血清ALT水平没有明显变化，患者也没有什么症状。
    在儿童期或成人期感染的患者，免疫耐受期会持续2－4周。而在围产期感染的患者，这一期可以持续数十年。
    免疫系统激活并对HBV产生应答的原因还不十分清楚。随着免疫系统的活化，患者进入疾病的第二期。
    免疫耐受期的主要特征有：
        •HBsAg和HBeAg同时出现
        •无或仅有轻微免疫应答
        •没有症状或症状轻微
        •病毒复制活跃，导致循环中高HBV DNA水平
        •没有坏死性炎症或轻微
        •血清ALT水平正常或轻度上升
    免疫清除期
    当免疫系统被激活后，疾病的第二个阶段－免疫清除期开始了（第二章中详细介绍了HBV感染的免疫应答过程）。在这一阶段，免疫应答的强度决定了感染的后果。那些能够产生强有力的T-淋巴细胞介导的HBV特异性免疫应答的个体最终可以清除体内的病毒，而不能产生这种免疫应答的个体将会发展至慢性感染。
    如同预想的一样，被免疫系统破坏的肝细胞会显现出一些不同的效应：
        1.随着肝细胞的破坏，病毒复制减弱，血清HBV DNA的水平随之下降
        2.肝脏炎症反应明显
        3.肝细胞破坏的重要标志－血清ALT的浓度升高
    这一阶段是乙型肝炎的活动期，持续3－4周后部分患者可以成功清除体内的病毒。如果患者不能在这一阶段成功清除病毒，发展至进行性肝脏疾病，将可能持续数十年。其中最多40%的CHB患者，由于导致肝损伤的坏死性炎症持续存在，最终可能导致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。免疫清除期的主要特征有：
        •HBsAg和HBeAg同时出现
        •针对HBV的免疫应答
        •血清HBV DNA水平下降
        •血清ALT水平升高
        •肝脏坏死性炎症的临床表现
    表面抗原携带期
    患者的免疫系统对病毒取得控制以后的阶段称为表面抗原携带期。
    表面抗原携带期开始的主要标志是HBeAg血清转换，也就是HBeAg的清除或转阴继之以抗-HBe抗体（HBeAb）的出现。这一阶段的另一个重要标志是血清ALT水平恢复正常。血清HBV DNA 的水平也有一定下降，用较早的杂交测定法（有效测定浓度为10⁵拷贝/mL）无法检测到。但血清HBV DNA仍可以通过一种以聚合酶链反应（PCR）为技术基础的灵敏度更高的方法检测到。在第五章我们还将学到更多有关这项技术和HBV DNA临床相关阈值的内容。最后是肝脏坏死性炎症的消退和肝纤维化好转。
    HBeAg 血清转换标志着活动性CHB向HBsAg携带状态的过渡，患者一般没有活动性疾病的表现。获得血清转换的患者与没有血清转换的患者相比长期预后较好，也较少发生肝脏相关并发症。
    HBeAg清除的比率是每年3%－6%。这一比率在亚洲儿童和免疫低下的患者中明显要低。
    表面抗原携带状态的特征有：
        • HBeAg转阴
        • 抗-HBe出现 
        • HBsAg持续存在
    尽管HBsAg携带状态可以在一生中持续存在，在大约20%已经获得HBeAg血清转换的患者中可发生病毒的再激活，HBeAg重新出现。病毒再激活的原因现在还不清楚。而且在一部分患者中，尽管HBeAg消失并且出现抗-HBe抗体，CHB也可以重新有活动性表现，血清ALT和HBV DNA的水平会再次升高。这种类型的CHB称为抗-HBe阳性或HBeAg阴性的CHB。
    CHB的痊愈非常少见，以HBsAg的转阴和抗-HBs抗体（HBsAb）的出现为标志，这一过程称为乙肝表面抗原（HBsAg）的血清转换。 出现抗-HBs抗体的个体被视为获得病毒免疫力（保护）。CHB的痊愈，连同HBsAg的血清转换，可以被看作是疾病的第四期。
2是对CHB各个分期的概括和定义。
From Giovanna Fattovich, MD. Natural history and prognosis of hepatitis B. Sem Liver Dis. 2003;23:47-58. 经许可后复制。
表2. CHB不同分期的定义