顽固性肝腹水的诊治程序

1、诊疗现状及进展

EASL和AASLD对顽固性肝腹水（或称难治性肝腹水）的定义基本相同，指药物治疗无效或腹水短期内复发。前者可分为利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水，利尿剂抵抗性腹水，是指限制钠的摄入（2g/d）和应用大剂量的利尿剂（螺内酯400mg/d和呋塞米160 mg/d）持续4d，体质量不减轻或减轻甚微，且尿钠排出量小于每天摄入量；利尿剂难治性腹水，指由于使用利尿剂时出现各种并发症，如肝性脑病、低钠血症及肾功能不全等，使其不能达到最佳剂量，造成腹水难以消退。短期复发是指腹水消失后4周内再次出现2-3度腹水，但AASLD指南将短期复发限制为穿刺性放腹水后的复发。

1.1 一般治疗

首先是卧床休息，因为卧位可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，改善有效循环血容量，增加肾小球滤过率，有利于腹水的消退。关于限钠，刘建军等研究认为，血浆低钠反馈性激活RAAS活性的作用远大于螺内酯对醛固酮的拮抗作用，纠正低钠血症对RAAS活性的抑制作用又远大于螺内酯的拮抗作用，因此过严限钠可使尿钠排出减少，利尿剂作用减弱，腹水消退时间延长。目前多主张限钠的标准以摄入钠与尿钠排出相平衡为宜。肝硬化患者常伴有水潴留，即肾脏对自由水的清除障碍，亦称水失耐受。顽固性肝腹水患者抗利尿激素增加，肾小球滤过率下降，钠水重吸收大大增加。对于血钠<130mmol/L或限钠与应用利尿剂后体质量仍增加者，宜控制水的摄入，每日在1000ml内为宜。

应对肝硬化病因进行积极的治疗，尽可能促进肝细胞再生，以恢复肝脏的储备功能，避免使用损伤肝脏的药物，如前列腺素抑制剂非甾体消炎药，可降低肝硬化患者尿钠排泄量，诱发氮质血症。此外，还应积极治疗肝腹水患者合并的其他基础疾病，如肝源性糖尿病、肾病等。

1.2 并发症治疗

顽固性肝腹水常见的并发症有自发性腹膜炎（SBP）和肝肾综合征（HRS）。SBP强调早期诊断和早期进行抗生素治疗，故肝腹水患者应行腹腔穿刺术，尤其有腹水感染症状、体征或实验室检查异常（如腹痛或肌紧张、发热、外周血白细胞增多）的患者应行腹腔穿刺术检查，当腹水中的中性粒细胞计数≥250个/mm3（0.25×109/L）时，诊断为SBP的敏感性较可靠，在细菌药敏试验结果报告前可经验性使用抗生素治疗。HRS分为以下2型：1型HRS的特征为快速进行性肾损害（2周内血肌酐>2.5mg/dl或最初的24h肌酐清除率下降50%到<20ml/min）；2型HRS特征为稳定或非进行性肾损害，该型肝腹水使用利尿剂治疗无效。引起1型HRS的最主要原因是SBP，可使用白蛋白、血管活性药物（奥曲肽、米多君等）进行治疗，但肝移植是目前最有效的治疗选择。HRS预后不佳，死亡的风险非常高。

此外，发生顽固性肝腹水时还应尽可能预防肝硬化的其他并发症，如消化道大出血、肝性脑病、电解质紊乱等。上述并发症一旦发生，则促进腹水的发生与发展，增加了治疗难度。

1.3 常规治疗（第一线治疗）

1.3.1 利尿剂

首选螺内酯联合呋塞米，为保持血钾正常水平，宜按100：40进行调整剂量；剂量多少宜参考体质量的变化，以及尿钠与尿钾的比例。无水肿患者体质量减轻应<0.5kg/d，水肿患者体质量减轻的程度可适当放宽，但体质量减轻应<1kg/d，尿钠/尿钾的浓度比保持>1为适宜。若两药已用至最高剂量，体质量不减轻或减轻甚微，尿钠排泄量<50 mmol/d，提示为顽固性肝腹水，对利尿剂有抵抗。利尿过程中应注意纠正其并发电解质紊乱，如常见的低钾血症，还可出现双下肢抽筋，多伴有低钙血症，此时应用利尿剂易诱发肝性脑病，故应及时纠正。尽管限制摄入液体量，但血钠仍<120mmol/L或血肌酐>2.0mg/dl时，应停用利尿剂。

李爽等使用新型袢利尿剂托拉塞米治疗难治性肝腹水80例，发现托拉塞米与呋塞米相比，其生物利用度高，其半衰期长，作用缓和而持久，对血容量剧减的敏感患者尤为适用。陈凯红等使用渗透性利尿剂甘露醇联合呋塞米治疗顽固性肝腹水，发现甘露醇排水作用多于排钠，故更适于稀释性低血钠患者。但它能使血容量迅速扩张，可引起门静脉压进一步增高，诱发食管、胃底曲张静脉破裂出血，在应用甘露醇的同时加用呋塞米，以加强水钠的排泄。郭海涛等研究发现的两种新型排水利尿剂K-阿片样激动剂U50、488H，它们既抑制神经垂体，减少精氨酸血管加压素的释放，又直接作用于肾集合管，抑制水的重吸收。这类药不同于传统的排钠利尿剂，具有高度的选择性，只促进水的排泄，使尿量增加，对钠的排泄无作用或作用甚微。

1.3.2 利尿剂联合血容量扩充剂

顽固性肝腹水患者常伴有严重的低蛋白血症（多低于25g/L），定期补充适量的血制品，可暂时提高血浆白蛋白水平以增加血管内渗透压，有利于腹水的消退。一般采用血浆、白蛋白交替应用，或自身腹水浓缩回输。刘文英等采用浓缩回输法治疗顽固性肝腹水，可除去体内大量水分和钠盐，提高血浆渗透压，补充有效血容量，增加肾脏灌流量及肾小球滤过率，促进腹水消退。浓缩回输法消退腹水的近期疗效较好，但远期疗效并不理想。

1.4 非常规治疗（第二线治疗）

20世纪80年代的研究发现腹腔穿刺大量放液（lLVP）联合应用白蛋白，治疗顽固性肝腹水的疗效优于单用利尿剂。Sherlock等通过随机对照试验发现，每次可放腹水4-6L，补充白蛋白6-8g/L，可避免单纯排放腹水时引起的严重并发症，且腹水消退彻底。郭海军等用腹腔置管放液治疗顽固性肝腹水，发现中心静脉导管腹腔持续引流操作简便，不良反应少，有利于顽固性腹水的治疗。鞠锦斌等用LVP结合补充白蛋白及腹腔加压包扎治疗顽固性肝腹水，发现放腹水同时补充白蛋白、腹部加压包扎可防止腹内压骤然下降、回心血量减少，从而避免了出现急性的血容量不足，同时延缓了腹水的生成。上述方法不失为顽固性肝腹水的种替代治疗方法，值得临床试用。

目前LVP被认为是顽固性肝腹水首选的治疗方案，对其适应证已达成以下共识：大量腹水或张力性腹水患者，由于腹压骤增，导致心、肺或肾功能受压抑，需进行紧急处理，首选LVP，单次抽液4-6L后，同时补充适量的白蛋白，再采取限钠、利尿剂措施才有效。顽固性肝腹水患者对LVP所致的有效血容量变化不敏感，较少引起循环障碍，确证对限钠、利尿剂无反应时，首选作为一线治疗。

1.5 手术治疗（第三线治疗）

1.5.1 肝移植

顽固性肝腹水应用LVP治疗尽管有一定疗效，但并不能提高患者的肝脏储备功能，是一种应急措施，属于姑息疗法。难治性腹水的6个月生存期为50%，在发达国家肝移植5年生存率为70%，国内上海肝移植5年的生存率达到了65%。肝移植现已作为晚期肝硬化的标准治疗，故将其作为首选的第一线治疗。

1.5.2 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

TIPS是20世纪80年代末期发展起来的种介入放射学技术，首先用于治疗门静脉高压所致的反复消化道大出血，后用于治疗顽固性肝腹水。它是一种门静脉高压减压术，可降低门静脉高压及肝窦高静水压。治疗后生存期能达1年者常有下列特征：（1）年龄<60岁；（2）治疗前血清胆红素<22μmol/L;（3）对TIPS治疗呈完全反应。

1.5.3 腹腔一静脉分流术（PVS）

PVS是20世纪70年代中期发展的用于治疗顽固性肝腹水的技术，通过此种装置，腹水可不时地流入体循环。20世纪80-90年代以后，进一步研究显示此法并不能大幅提高生存期，其中位生存时间为11个月，且易出现许多严重的并发症。

2、讨论

肝硬化失代偿并发大量腹水，尤其是顽固性肝腹水的患者，应视为肝移植的候选者。为了区别轻重缓急，宜对腹水预后不良的因素加以综合评价，以便作出合理的治疗程序。肝功能代偿不全及门静脉高压（食管、胃底静脉曲张）程度，是判断腹水预后的常用指标。目前认为肾功能及血流动力学指标，对腹水的预后判断更准确，其中肾脏对水负荷的排泄能力逐渐降低，是反映预后最敏感的指标，其对腹水预后的断较Child-Pugh评分更为精细准确。

肝硬化并发的腹水对治疗的反应性，从另一侧面反映了疾病的预后：（1）轻、中度腹水患者对常规治疗反应良好，预后相对理想；（2）大量腹水或张力性腹水，经LVP抽4-6L腹水后，多可恢复对限钠、利尿剂的反应性，如需逐步加大利尿剂量后才显示一定程度的利尿效果，提示预后较差，应考虑肝移植；（3）顽固性肝腹水患者，肾功能及血流动力学异常已相当明显，易出现利尿剂抵抗，提示预后不良。

顽固性肝腹水指对利尿剂有抵抗、出现利尿剂所致的并发症，或大量腹水消除后迅速再聚集者，短期内预后不良，一般治疗难以产生效果。首选治疗为LVP，同时应积极准备肝移植，对顽固性肝腹水尤其如此，这是唯一能提高患者生存率的措施；对不能施行肝移植者，次选TIPS，PVS仅作为最后选择。