肝癌复发和化疗抗药性的机制

　　原发性肝癌是世界五大常见癌症之一，全球每年有超过50万新患者。中国新病例占了全球所有肝癌病例的一半以上（55%）。手术切除和肝脏移植是最主要治疗肝癌的方法，经肝动脉栓塞的化疗法则作为第二线治疗。但是由于肝癌复发率高、且抗化疗药性强，整体治疗效果并不理想。因此破解肿瘤复发和化疗抗药性的机制对于提高肝癌患者的生存几率无疑具有极其重要的意义。

　　来自香港大学的消息，近日香港大学李嘉诚医学院的研究人员在新研究中发现导致肝癌复发及产生化疗抗药性的元凶是一种癌干细胞，只要抑制为该干细胞传递消息的蛋白物，就可提升治疗肝癌的效果。这一新研究发现为了解肝肿瘤形成和未来癌症治疗带来了重大突破。研究结果发表在干细胞研究范畴最权威的学术期刊《细胞—干细胞》（Cell stem cell）上。

　　这项研究主要是在香港大学肝病研究国家重点实验室完成，并由香港大学李嘉诚医学院病理学系吴吕爱莲教授、李建华博士及Antonia CASTILHO所领导。其他研究人员还包括马桂宜博士及两名研究生张志豪和邓君豪。

　　近年来大量研究显示癌肿瘤内一部分具有干细胞特征的癌细胞——癌干细胞（CSCs），是诱发及维持肿瘤不断生长的源头。这些癌干细胞比肿瘤内其他较成熟的癌细胞对传统化疗更具抗药性，导致目前的化疗方案难以彻底治愈肝癌。

　　在这篇文章中，香港大学的研究人员利用癌干细胞具化疗抗药性的特性，成功地于小鼠模型中培植出癌干细胞。在此动物模型中，研究人员首先为小鼠植入人类原发性肝癌细胞，接着使用化疗药物进行治疗。起初，小鼠的肿瘤缩小，但将对化疗呈抗药性的肿瘤细胞接种在另一只小鼠身上以后，小鼠会出现肿瘤复发，与临床现象相同。这显示这些对于化疗呈抗药性的肿瘤细胞，比未经治疗的肿瘤内的癌细胞更具促使肿瘤形成和癌细胞转移的能力。

　　利用基因表达谱芯片，研究人员分析了未经治疗与对化疗呈抗药性的肿瘤之间的基因表达，由此找出了癌干细胞的表面标志物CD24+。临床数据显示，肝癌患者若肿瘤内有高量CD24+标志的癌干细胞，于手术后一年的复发率较肿瘤内只有低量CD24+癌干细胞的患者高3倍。同时，肿瘤内有高量CD24+癌干细胞的肝癌患者出现肿瘤转移的机会亦较高。研究人员还证实肝肿瘤内有高量CD24+表达的肝癌患者生存率明显较低。

　　在进一步的研究中，研究人员还突破性地拆解了CD24+标志的癌干细胞启动肿瘤发展和自我更新的机制。他们发现CD24+标志的癌干细胞是通过激活STAT3信号，去维持肝癌干细胞自我更新的促使肿瘤形成的。研究结果表明STAT3磷酸化在CD24信号传递中起关键性的作用。研究人员相信通过抑制STAT3磷酸化，可控制肿瘤生长，大大提升完全消减肝癌的机会。

　　领导这项研究的香港大学李嘉诚医学院病理学系陆祐基金教授兼肝病研究国家重点实验室主任吴吕爱莲教授表示，这项研究不仅为病患提供了预测肝癌复发的指标，还将推动研发出治疗肝癌的标靶药物，以降低肿瘤复发或转移的机会。