缪晓辉：丙肝抗病毒治疗常见的副作用及处理办法

　　上海第二军医大学长征医院副院长、感染科主任 缪晓辉教授

　　干扰素联合利巴韦林是治疗慢性丙型肝炎（简称丙肝）的标准治疗方案，目前已在临床上广为使用，并取得了良好的疗效。然而，任何疗法都有其特定的副作用，干扰素和利巴韦林也不例外。以下我们特别邀请第二军医大学长征医院缪晓辉教授谈谈慢性丙肝抗病毒治疗的常见副作用及相关处理。

　　常见不良反应 发热及流感样症状

　　发热多出现在注射干扰素后2~5小时，体温常高于38℃。幸运的是，大多数患者的发热反应仅发生在初次注射时，第二次注射时发热已很轻微且患者可耐受，但有极少数患者的中度发热可持续整个疗程。除发热外，头痛、肌肉酸痛、乏力等流感样症状几乎出现在所有的患者中，但多数可以耐受，仅少数患者因不能耐受而停药。

　　血液系统异常

　　干扰素可抑制骨髓释放血细胞，从而使外周血白细胞和血小板减少，但一般不影响造血功能。白细胞计数不低于2.0×109/L、中性粒细胞不低于0.8×109/L、血小板计数不低于50×109/L，是安全的。

　　白细胞和血小板减少多出现在干扰素治疗后2周，部分患者在治疗4～6周后血小板即不再下降，并可以维持相对平稳的水平，少数患者需要减少干扰素剂量或使用升白细胞药物。

　　溶血是利巴韦林的最常见副作用，病情常与用量正相关，严重者可致溶血性贫血和溶血性黄疸，减量后溶血症状缓解。干扰素也可引起自身免疫性溶血，但较少见。

　　脱发

　　几乎所有患者均可出现脱发，但轻重不一，多致毛发稀疏，几乎不会引起全部的毛发脱落。脱发主要是影响外观，并导致心理障碍，尤其是女性患者。患者需要了解停药后脱发可以很快痊愈，甚至有患者在停用干扰素后，新生头发变得更加浓密。

　　精神和心理异常

　　轻者表现为兴奋、欣快、失眠、焦虑、精力不集中、认知功能减退、记忆力减退、情绪不稳等；严重者表现为性格改变、躁狂、抑郁，更严重者可有自残和自杀倾向。

　　干扰素导致的精神和心理异常在不同患者可有不同的表现和程度。值得注意的是，原有轻度抑郁症的患者，在使用干扰素后发生的精神异常表现，可能与用药前相反，这往往易被忽视。

　　甲状腺损伤

　　约30%的慢性丙肝患者伴有自身免疫现象或自身免疫病，使用干扰素后更容易发生自身免疫性损伤，其中甲状腺受损较为常见，发生率约为5%。格雷夫斯（Graves）病和桥本甲状腺炎是常见的并发症。甲状腺遭大量破坏时可表现为甲状腺功能亢进，后期表现为甲状腺功能减退。

　　少数患者的甲状腺损伤是非免疫介导性的，如“破坏性甲状腺炎”，可能系干扰素直接损伤所致。

　　生育缺陷

　　干扰素和利巴韦林均有可能导致生育缺陷，尤其是可致胎儿发育异常，是严重的副作用之一。

　　其他副作用

　　其他副作用包括皮疹、牙龈出血、视网膜病变、消化系统症状、营养不良、体重下降、味觉改变、口腔灼痛、性功能减退、月经异常、心肺损伤等。

　　预防和处理相关副作用 治疗前须充分评估

　　1、治疗获益以及不治疗的后果：

　　只要没有绝对禁忌证，慢性丙肝患者均可获益于干扰素与利巴韦林联合治疗，如果未能早期积极抗病毒治疗，则肝硬化和肝癌的发生风险大。

　　2、禁忌证：

　　中华医学会肝病学和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》指出了干扰素绝对和相对禁忌证，完全适用于慢性丙肝患者。

　　绝对禁忌证为：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0×109/L及血小板计数<50×109/L。

　　相对禁忌证为：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁史、未控制的糖尿病或高血压、总胆红素>51 μmol/L，特别是以间接胆红素为主者。考虑到利巴韦林的副作用，贫血也应该是相对禁忌证。

　　3、器官功能评估：

　　干扰素可能加重肝脏功能损伤，因此处于失代偿期的慢性丙肝患者须慎用干扰素。肾功能减退者须调整干扰素和利巴韦林的用量。

　　治疗前充分沟通

　　医生必须在治疗前向患者及其家属详细介绍干扰素和利巴韦林的副作用、后果及处理对策，以提高患者的依从性。既要告知治疗的获益和风险，也要告知不治疗的后果；既要阐明药物副作用的发生率和严重度，以及对生活质量的影响程度，还要让患者知晓副作用的监测和处理方法，尤其是要让患者及其家属了解副作用的可控性，以期配合治疗，提高耐受性。

　　定期监测

　　患者或家属很容易及时发现发热、流感样症状和较为严重的精神和心理异常，但较轻症状就可能被忽视，因此应要求患者定期前往医院复诊，以评估精神和心理状态；应将血常规和甲状腺功能检查作为常规监测项目，定期复查，以期及时发现异常并给予及时处理。

　　一般情况下，可在出现某种不良反应的最短“潜伏期”内对其进行评估或检验，如开始治疗后2周查血常规，每4周测1次甲状腺功能。其他少见和不甚严重的副作用，需要医务人员在复诊时仔细问诊和观察。

　　及时处理

　　1、发热和流感样症状：

　　根据严重程度和患者的耐受性作相应的处理，可在注射干扰素前或高热时使用解热镇痛药，轻者注意休息、多饮水即可。

　　2、白细胞和血小板减少：

　　如果白细胞和血小板降至安全阈值以下，则必须减少干扰素的用量，但患者需要了解这可能降低疗效；此外还可以定期或不定期注射粒细胞集落刺激因子，同时注意预防细菌感染。

　　3、贫血：

　　减少利巴韦林用量是主要措施，但还要及时发现并处理急性溶血所致的急性肾小管损伤。

　　4、精神和心理异常：

　　重在及时发现和及时处理，对临床症状较轻者可采取心理疏导治疗，增强患者的信心，提高耐受能力，在一定程度上可减轻心理异常；对抑郁症状较严重者需要辅以抗抑郁药（常在使用后2周左右见效）；如果出现自残或自杀倾向，则必须立即停用干扰素，并严密监护直至症状消失。

　　5、甲状腺功能异常：

　　干扰素减量后可减轻甲状腺损伤并控制相关症状；甲状腺功能减退者可服用甲状腺素片；是否要终止干扰素治疗，则要在与患者充分沟通的基础上权衡利弊，一般来说，停用干扰素后甲状腺功能会得到全部或部分的恢复。

　　6、脱发：

　　一般不需要处理，但应告知患者，暂时的外观改变与抗病毒治疗两者之间的利害关系。

　　7、避孕：

　　无论男女，使用干扰素和利巴韦林期间均不得实施家庭计划，停药后6个月后方可受孕。