乙肝抗病毒治疗的核心药物——替诺福韦

　　替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate TDF，Viread）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，美国FDA分别于2001年和2008年批准其用于治疗艾滋病的和成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）。目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗，而美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症。2011年1月11日中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准葛兰素史克公司进行TDF治疗慢性乙型肝炎的新药临床试验的申报。TDF在中国的III期注册临床试验已在全国18个中心相继开展，标志着TDF这一慢乙肝抗病毒治疗新药在中国的注册进入了实质性阶段，它将给中国的CHB患者带来新的治疗选择，成为未来抗病毒治疗的核心药物，使更多乙肝患者将从中获益。本文将对该药物的特点、临床疗效和耐药情况等作简要的介绍。

　　一、替诺福韦的结构和生物学活性

　　TDF是替诺福韦（tenofovir）的酯类前体，口服后很快水解为替诺福韦，并被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物——替诺福韦二磷酸，后者可与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入到病毒DNA链中，由于其缺乏3'-OH基团导致DNA延长受阻而阻断病毒的复制。TDF的强效低耐药的特点已经被学术界广泛认可，临床研究显示其对HBV单独感染、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐药CHB患者具有良好的抗HBV作用。而最新的研究也表明, TDF单药治疗单纯的HBV感染有着良好的疗效和安全性。基于TDF强效抗HBV活性、安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推荐将TDF作为CHB抗病毒治疗的一线用药4。

　　二、替诺福韦的临床疗效

　　TDF治疗CHB III期临床试验

　　两项随机、双盲、多中心III期临床研究（102和103研究）分别比较了TDF和阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的疗效差异和安全性。102研究纳入375例HBeAg阴性患者（250例接受TDF 300mg/d治疗，125例接受ADV 10mg/d治疗），103研究纳入266例HBeAg阳性核苷(酸)类药物（NA）初治患者（176例接受TDF 300mg/d治疗，90例接受ADV 10mg/d治疗），48周时两项研究中的ADV组患者均换用TDF继续开放治疗。

　　研究结果显示，治疗48周时TDF组完全病毒学应答率（HBV DNA<400拷贝/ml）显著高于ADV组，HBeAg阴性患者分别为96%和63%（P<0.001），HBeAg阳性患者分别为76%和13%（P<0.001）；HBeAg阳性患者的HBsAg消失率显著高于ADV组，分别为3.2%和0（P=0.02）。意向性分析结果显示，治疗192周时，TDF组84%的 HBeAg阴性患者及68%的 HBeAg阳性患者的HBV DNA<400拷贝/ml，在ADV转换为TDF组，该比例分别为87%和72%。可见，ADV治疗组转换为TDF后，更多患者获得了HBV DNA转阴，转阴率与TDF初治患者类似。此外，在103研究中，TDF治疗组HBeAg转阴率逐年增加，4年HBeAg阴转率为41%，累积HBsAg消失率达10.8%。

　　对102、103研究中亚洲人群（约30%，189例亚洲患者完成4年随访）和高基线载量（HBV DNA≥ 9 log10 拷贝/ml）亚组人群的分析结果显示，TDF在亚洲患者和非亚洲患者中均可获得良好疗效，4年持续病毒学应答率和耐受性相似；同样，HBV DNA≥ 9 log10 拷贝/mL和HBV DNA<9 log10 拷贝/ml患者使用TDF治疗疗效相似，192周时HBV DNA<400拷贝/mL的患者比例分别为98%和95%，无统计学差异。

　　TDF持续治疗CHB 4年耐药率为0。

　　TDF用于ADV单药或ADV/LAM治疗应答不佳的CHB患者

　　国际多中心随机、双盲106研究比较TDF单药与恩曲他滨（FTC）/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效。105例经ADV治疗至少24周应答不佳的CHB患者，随机接受TDF（n=53）或FTC/TDF治疗（n=52），58%为LAM经治患者，两组人群治疗24周后 HBV DNA>400 IU/ml的患者进入FTC/TDF开放标签治疗（TDF组和FTC/TDF组分别有16例和9例患者进入FTC/TDF开放治疗）。基线时，13例患者存在LAM相关突变（LAM-r，rtM204V/I+/-rtL 180M），10例患者存在ADV相关突变（ADV-r，rtN236T+/-rtA 181 V/T）。治疗至156周时，TDF组和FTC/TDF组分别有88%和85%患者达到HBV DNA<400 拷贝/ml（P=0.757），基线LAM-r或ADV-r的患者应答率更高，分别为100%和90%。因此，对于ADV应答不佳和耐药患者，无论TDF单药治疗或FTC/TDF联合治疗均可获得良好疗效。

　　一项OPTIB研究（多中心、前瞻性、开放标签研究）在ADV或ADV/LAM治疗应答不佳的CHB患者中评价了TDF的长期有效性和安全性。85例经ADV±LAM 治疗48周后HBV-DNA >103拷贝/ml的患者改用TDF（n=13）或TDF/LAM（n=72）联合治疗，95.8%患者基线时存在耐药突变(46.5% ADV-R [A181V, N236T, A181V/T+N236T, I233V]；56.3% LAM-R [L180M, L180M+M204V/I; M204I]；9.9% A181T，9.9% ETV-R [S202C/G/I, M250I/V and T184S/A/I/L/G/C/M )。结果显示，TDF治疗24周和48周时，分别有59.6% 和71.0%的患者HBV-DNA < 69 UI/ml， 44.2%和51.6% 的患者HBV-DNA < 12 UI/ml；病毒学应答率与HBV基因型、基线的LAM-R和HBeAg状态无关，基线存在ADV-R的患者病毒学应答率略下降，但与无ADV-R的患者相比无统计学差异。

　　TDF用于失代偿乙型肝炎肝硬化患者

　　一项双盲、随机对照、多中心Ⅱ期临床试验研究了TDF、FTC/TDF和ETV治疗失代偿肝硬化患者的疗效和安全性。112例Child-Pugh评分≥7的患者随机分配入TDF组（n=45）、FTC/TDF组（n=45）和ETV组（n=22），原发无应答和24周治疗应答不佳的患者进入FTC/TDF开放标签试验。结果显示，治疗48周，TDF 组、FTC/TDF组和ETV组HBV DNA<400拷贝/ml的患者比例分别为70.5%、87.8%、72.7%；ALT复常率分别为57%、76%、55%；HBeAg消失/血清学转换率分别为21%/21%、27%/13%、0/0。三组Child-Pugh评分均明显改善。3组患者中不能耐受者分别为6.7%、4.4%、9.1%；病死率分别为4%、4%、9%。

　　三、替诺福韦的安全性

　　TDF的总体耐受性

　　TDF单药治疗总体耐受性良好， 在102、103研究中426例患者中仅5例（1%）因不良事件终止治疗，TDF持续治疗4年未发现肾脏毒性报告，106研究中各组均未见肾脏实验室检查异常。TDF治疗失代偿肝硬化患者的总体安全性亦良好，肾脏安全性与ETV相似。

　　TDF在妊娠期应用的安全性

　　TDF为妊娠期用药风险分级B级药物。对606名妊娠早期妇女和336名妊娠中期妇女应用替诺福韦治疗的临床数据显示，与替诺福韦使用相关的出生缺陷率为1.5%（妊娠中期）~2.3%（妊娠早期），与自然出生缺陷率相当14。抗逆转录病毒登记处(Antiretroviral Registry)的数据表明，即使妊娠早期应用TDF也是安全的，但TDF是否可增加流产的风险及服用TDF的母亲进行哺乳是否会对婴儿的生长发育产生不良影响仍不清楚。

　　四、总结

　　TDF是一种抗HBV的强效、耐药屏障高的核苷(酸)类药物。早期的临床试验结果显示，TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADV。且TDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM和ADV耐药者有效。近期研究显示，TDF治疗失代偿性肝硬化患者亦安全、有效。单纯HBV感染者进行TDF治疗4年耐受性较好，无耐药发生，无明显的肾毒性报告。