干扰素治疗乙型肝炎存在的问题与处理对策

　　与拉米夫定仅能抑制乙型肝炎病毒（HBV） DNA复制过程的药理特点相比，干扰素α不仅能在HBV基因的复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用，而且能够调动宿主的免疫功能，形成双重机制的抗病毒活性，故干扰素α抗病毒的效果较强，乙型肝炎e抗原（HBeAg）/抗-HBe血清学转换率较高，复发率较低，尤其是不易产生耐药性病毒变异，从而使干扰素α成为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选药物之一。但是，普通短效干扰素α易产生干扰素抗体，且因半衰期过短导致血药浓度水平反复波动，这些缺点影响了疗效。

　　长效干扰素即聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）α-2a通过聚乙二醇化作用，显着延长了半衰期，每周仅须注射1次，就可在肝内稳定地维持药物浓度的有效水平，且减少了干扰素抗体的发生，从而更有利于干扰素抗病毒疗效的发挥。2005年PEG-IFNα-2a获批准用于治疗乙型肝炎。但是，由于干扰素固有的不良反应等问题，导致其在抗病毒机制上的优势尚未能在临床上获得充分发挥。为了让慢性乙型肝炎患者最大程度地从干扰素治疗中获益，必须掌握如下原则。

　　1. 正确处理或规避不良反应

　　（1）选择正确的患者。有关抗HBV治疗的适应证，已见于其它相应文章。除此之外，鉴于PEG-IFN的“长效”特点，应当谨慎地规避其对不良反应处理的可能影响。所以，“正确的患者”是指其目前不存在使用干扰素的禁忌证（尤其是在血液系统、甲状腺、精神神经系统方面），也较少存在有出现这些禁忌证的潜在可能；以提高患者完成预期疗程的成功率，规避发生严重不良反应的风险。

　　（2）不良反应须冷静处理，区别对待。

　　流感样反应虽然最为常见，但其发热、头痛、肌肉痛、关节痛等问题对症处理即可，且患者随干扰素的继续使用逐渐耐受。然而，对甲状腺功能、性格精神改变等方面则应重点观察。对促甲状腺素升高疑有桥本甲状腺炎可能，或精神严重抑郁的患者，均应立即停药。此外，干扰素可能抑制骨髓，外周血白细胞及血小板数减少是常见的不良反应，应当积极对待；由于一般是可逆性的，故处理亦须冷静。白细胞、血小板减少往往见于用药2周～2个月内，3个月后则趋于稳定；故在使用干扰素的初期，应当每2～4周检测血象。若预防性地同时加用一两种升白细胞药物，有利于延缓白细胞数严重降低的发生。当治疗期间白细胞数下降时，只要中性粒细胞计数＞1.0×10（9）/L，血小板计数＞75×10（9）/L，可加强升白细胞、或升血小板药物的使用，同时严密监测血象。若能顺利度过用药的前3个月，则多能平稳度过整个疗程。但若白细胞计数＜2.0×10（9）/L，或中性粒细胞计数＜0.5×10（9）/L，或血小板计数＜50×10（9）/L，则应果断停用干扰素。造血细胞刺激因子可以作用于造血干细胞，促进分化、增殖和成熟。其中，重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），主要刺激骨髓中性粒细胞分化、增殖及释放；重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）则主要作用于骨髓造血干细胞分化的较早阶段；而白细胞介素3 （IL-3）可以促进造血干细胞向血小板分化。因此，可考虑G-CSF、GM-CSF或IL-3用于粒细胞或血小板严重减少的患者。但是，上述药物所激发产生的多属新生细胞，尚不能立即充分具备成熟细胞的全部功能；且此类药物属于基因工程产品，也存在不良反应问题，使治疗进一步复杂化；并因其价格较高，增加治疗总成本。因此，除非确有必要，造血细胞刺激因子不宜轻易应用，更不应反复使用。

　　（3）减量或延长用药间隔的方法需要反思。

　　当以常规方法未能纠正干扰素的不良反应时，有人主张采用减量或延长干扰素用药间隔的方法，希望“拖捱过去”。目前，采用此种作法的不乏其人，但实际上并不可取。因为干扰素的疗效具有剂量相关性，在减量或延长用药间隔的同时，也削弱了干扰素的抗病毒作用，降低了疗效，延长了病程，而且也增加了治疗风险和费用。

　　（4）序贯疗法是干扰素扬长避短的用药策略。

　　1.持续有效地抑制HBV复制是学术界共识的慢性乙型肝炎治疗原则。为了充分发挥长效干扰素的药理优势，规避其不良反应，但又不中断有效的抗病毒治疗，因应之道是抗病毒药物的序贯疗法。对于有适应证、无禁忌证的患者，笔者认为应首先使用PEG-IFNα-2a；当其使用一定时间后出现不良反应，且难以用常规方法纠正时，则立即暂时停药，并改用核苷类似物，以保持对HBV的抑制压力；同时，继续对不良反应进行处理。倘若该不良反应并非属于干扰素的绝对禁忌证（例如抑郁症等），待其一旦获得纠正后，可适时恢复PEG-IFNα-2a的用药。此种序贯轮换方式可以反复交替使用，简便而且安全，有利于充分利用现有抗病毒药物资源的各自优势，使干扰素能够扬长避短，让患者充分获益，最终实现对HBV的持续抑制甚至清除的目标。

　　2.足够的疗程：足够的疗程是保障有应答能力患者获益的基本条件，包括如下两个方面：第一，依据病情和患者的依从性，对无禁忌证的患者，选用干扰素治疗，若使用足够的疗程后无应答，则应及时换用适当的核苷类似物；但是，用药观察的时间应足够长才能做出适当的结论。例如，用PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阴性患者，一般观察用药3个月的病情；HBeAg阳性者则应观察用药6个月的病情。第二，对于有应答的患者，应坚持用药1年（有的可能为一年半），以巩固疗效，减少停药后的复发率。对于采用序贯疗法的患者，干扰素的累计用药时间仍以1年为宜。在使用干扰素有应答的患者中，部分病例的HBeAg/抗-HBe血清学转换出现较迟，甚至可能在停药后才陆续出现，故不能在疗程未满时随意终止抗病毒治疗。

　　3.树立卫生经济学评估的观念：不良反应、注射给药、以及单剂药物的费用，有时是影响患者坚持干扰素用药信心的重要因素。不过，PEG-IFNα-2a具有明确的疗程；对于无效的患者，观察3～6个月，一般也可做出是否继续用药或换药的决策。与此相对照，拉米夫定由于血清学转换率低，复发率较高，疗程往往较长，甚至长达数年；而且存在停药复发后病情更重的可能性等，致使临床上难以确定核苷类似物的停药时机和疗程终点。因此，从投入/产出效益角度进行评估分析，患者使用PEG-IFNα-2a的最终获益可能优于使用核苷类似物。换言之，在卫生经济学的基础上与患者进行沟通并做出医疗决策，有利于提高患者对治疗的依从性。

　　作者单位：610041 成都，四川大学华西医院感染性疾病中心、人类疾病生物治疗国家重点实验室