乙肝病毒与肝细胞癌

　　肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是世界范围内最常见的实体瘤之一，也是死亡率最高的疾病之一。

　　世界范围内许多受HCC困扰的患者呈散在分布，而在撒哈拉非洲及中东地区，HCC的局部发病率异常高。仅中国的HCC就占世界HCC的50%病例（年龄标准化发病率：男性35.2/100000；女性13.3/100000）。其他高发地区（>20/100000）包括塞内加尔（男性28.47/100000；女性12.2/100000），冈比亚（男性39.67/100000；女性14.6/100000），南韩（男性48.8/100000；女性11.6/100000）。相比之下，北美、南美、北欧及大洋洲地区肝癌发病率较低（<5.0/100000）。上海第一人民医院肿瘤科丁红华

　　在所有导致HCC发病的因素中（表7.1），乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是最常见的潜在致病因子。来自于世界卫生组织2002年统计数据显示，超过20亿人口受到乙肝病毒感染，大约3亿5千万人口是慢性乙肝病毒携带者。每年HCC新发病例中只有0.1%是无症状的表面抗原阳性（hepatitis B surface antigen, HbsAg）者，1%的慢性乙肝病人，而3-10%的患者是肝硬化病人。

　　HBV的传播形式在世界不同地区有所不同。最常见的是从母亲传给新生儿（垂直传播），尤其是一些局部高发地区，近90%的感染病人呈现出慢性发病过程。在HCC低发地区，HCC主要通过性传播、输血、静脉播散（水平传播）。

　　感染及癌症形成的病理生理学

　　HBV是一种有包膜病毒，含有一个环状的部分双链结构的DNA基因组，总长只有3.2kb，属于亲肝细胞性DNA病毒。HBV进入体内后可利用由多聚酶编码的DNA多聚酶-逆转录酶使自身得以复制。病毒特异性T细胞反应可激活其他炎症细胞及干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子释放，从而抑制病毒复制并清除感染细胞。没有足够的病毒特异性T细胞反应，HBV以稳定形式持续存在，其特殊区域复制被认为是导致慢性HBV感染的原因。对HBV持续性的炎症反应即慢性活动性肝炎（chronic active hapatitis, CAH），可引起肝细胞坏死、肝纤维化、可能导致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝细胞癌的主要危险因素。

　　HBV可通过HBV基因组重组间接或直接作用引起HCC的发生：

　　直接作用：HBV可使其基因组整合进宿主染色体，并诱导插入部位染色体缺失。此外，基因插入引起病毒序列及邻近部位宿主序列移位。因此，由于病毒感染引起宿主染色体不稳定，并导致细胞基因表达、蛋白翻译的变化。插入的HBV序列中常含有一个羧基末端缺失的X基因，可引起一个截断的长17K-Da的HBx蛋白的表达，其与HCC形成有关。由于截断的pre-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S过度表达，其在细胞内蓄积使细胞易遭受应激损伤，从而可能导致HCC的形成。

　　间接作用：转录的HBx蛋白可引起多种细胞功能变化，在肝细胞癌的发生中起着重要作用。包括抗凋亡、诱导新生血管化及细胞周期发展、原癌基因及HBV病毒复制。HBx蛋白引起的总的后果是肿瘤细胞增殖及转移。