药物性肝损伤与基因
关于药物性肝损伤(DILI)的发病机制,有研究发现一些特异体质性DILI的发生与肝细胞转运蛋白(ABCB)11[即胆盐输出泵(BSEP)]以及导致肝细胞毒性的化合物化学结构有关。
ABCB11的主要作用是介导胆盐从肝细胞中分泌到小胆管,其表达的减少可导致一些化合物的活性代谢产物不能经胆汁分泌到细胞外。
有研究者分析了ABCB11基因13外显子的变异情况(主要是ABCB11基因第1331 T>C的变异),并分析了219例经世界卫生组织的医学科学国际组织委员会(CIOMS)评分标准确定的DILI患者。
结果显示,ABCB11的CC基因型与DILI的肝细胞损伤型的发生相关,CC等位基因携带者发生非类固醇类抗炎药(NSAID)药物性肝损伤的风险比对照组高2.9倍。
对导致肝损伤的药物进行分析发现,至少49%药物的化学结构中含有至少1个芳香环(R-CC)。如果R-CC与CC基因同时存在,则发生肝细胞损伤型DILI的危险更高(相对危险可升高数倍)。
因此,研究者认为,含有芳香环的化合物尤其是含类固醇骨架的药物,如果结合ABCB11的CC基因型,有助于预测DILI的发生。
慢性DILI的定义
关于慢性DILI的定义,目前普遍接受的是发生DILI时肝生化指标异常超过3个月。也有人提出,肝细胞损伤型的慢性DILI为停药后3个月仍有肝酶异常,淤胆型和混合型的慢性DILI为停药后6个月肝酶仍有异常。
博拉斯(Borraz)等提出了不同的看法。他们分析了113例DILI患者的生存曲线,其中75例患者最终获得完全生化学缓解,38例患者在平均随访40个月后,肝损伤未缓解,提示1年可能是诊断慢性DILI的最好临界点。
该研究还显示,淤胆/混合型、肝细胞损伤型、自身免疫型患者的慢性化百分比分别为14.8%、7.9%和4%。
氟烷引起DILI的新机制
氟烷是引起肝损伤的常见药物之一。有研究显示,氟烷引起肝损伤的机制是其代谢产物引起伴侣蛋白分子的共价修饰和断裂,这种断裂的蛋白分子在肝细胞内质网腔内折叠堆积,引起无折叠蛋白反应(UPR)和肝细胞的损伤。有效降解和清除折叠蛋白及机体的自体吞噬作用(大分子自发吞噬作用)有助于DILI的恢复。
来氟米特也可能致DILI
来氟米特是一种治疗类风湿关节炎的有效药物,但有研究显示其可能会引起严重的肝损伤。
米什拉(Mishra)等从美国食品与药物管理局(FDA)的不良事件报告系统中找到49例与来氟米特相关的肝损伤病例,这些患者均接受了常规剂量的来氟米特治疗。在49例患者中,死亡12例,接受肝移植5例。但这17例患者同时也接受了其他可能有潜在肝毒性的药物治疗,另外,24%的患者有慢性肝病史。
该研究提示,来氟米特可能会引起严重的肝损伤,同时使用有潜在肝损伤作用的药物或有慢性肝病是导致肝损伤加重的危险因素。临床医师在应用来氟米特时应多加小心。
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