丙型病毒性肝炎是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒HCV属披膜病毒科其生物性状基因结构与黄病毒瘟病毒近似目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒直径30～60nmHCV基因组是一长的正链单股RNA长约9.5KbHCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)

　　HCV是RNA病毒较易变异不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型目前HCV基因分型尚无统一标准统一方法Okamoto将HCV分为ⅠⅡⅢⅣ四个基因型按其分型大部分北美欧洲HCV株属Ⅰ型日本主要为Ⅱ型亦有Ⅲ型及Ⅳ型我国据王宇报道北方城市以ⅡⅢ型为主南方城市则90%以上为Ⅱ型

　　(二)发病机制

　　1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强使用干扰素治疗后随血清中HCV RNA含量的减少其血清中ALT水平也逐渐下降以上结果提示HCV可能存在直接致病作用然而免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关Groff等研究发现肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在HCV颗粒肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关也说明HCV具有直接细胞致病作用HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关HCV无症状携带状态的存在似乎暗示HCV无直接致病作用但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关说明无症状携带状态较少见并进一步支持HCV具有直接致病作用

　　2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚有时可形成淋巴滤泡对比研究认为较乙型肝炎明显淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞其中许多有活动性表位(epitope)显示为激活状态电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触提示它对肝细胞的毒性损伤Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高在慢性丙型肝炎细胞毒作用主要由T细胞所致相反在自身免疫性肝炎患者免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞慢性HBV感染中非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇这种识别受HLA-I类限制也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用另有研究表明绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞

　　HCV RNA的E1E2/NS为高变区在体内很容易发生变异并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1E2/NS蛋白)决定簇的改变Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇并攻击破坏肝细胞这就是HCV RNA变异率越高其肝组织炎症越严重的原因也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用

　　3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍例如混合性冷凝球蛋白血症干燥综合征和甲状腺炎等;②血清中可检出非特异性自身抗体如类风湿因子抗核抗体和抗平滑肌抗体;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;④可出现抗-GOR;⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与但抗-HCV抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系及其致病意义等均有待进一步研究

　　4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织特别是门汇区周围HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一

　　HCV感染的发病机制是复杂的许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明

　　与其他类型肝炎相比丙型肝炎具有其特征性病理改变主要有以下几点：①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征具诊断价值②早期病例可见血窦炎性细胞浸润但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在③肝细胞坏死较轻范围比较局限而且出现较晚④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显并且出现较早这可能是更易发展为肝硬化的原因之一⑤肝细胞脂肪变性多见脂肪空泡可为大泡性或小泡性⑥肝细胞嗜酸性变呈片状出现于非炎性反应区