抗血管生成药物:提高肝癌介入治疗效果的重要手段

一、 HCC治疗现状

    　　目前肝细胞癌(HCC)在最常见癌症中位列第五,在中国是位居第二位的肿瘤死亡原因。肝脏部分切除术仅对不到30%的HCC患者可行,化疗和放疗也疗效不佳。因此,临床急需新治疗策略来应对HCC。

    二、 HCC介入治疗

    　　目前,常用的介入疗法包括经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)、经皮无水酒精注射、射频消融、 微波消融、激光消融和氩氦冷冻消融等。

    　　 TACE是目前应用最广泛的介入治疗方法,多项循证医学研究证实,TACE治疗可有效缩小肿瘤并延长HCC患者生存期(Cardiovasc Intervent Radiol 2007,30:6)。但TACE的远期疗效并不令人满意,5年生存率低于10%。因此,如何改善TACE疗效是HCC介入治疗所面临的一个重要问题。近年来,随着肿瘤血管生成理论的临床应用,血管内皮生长因子(VEGF)以及与其相关的肿瘤血管生成受到越来越多的关注。

    　　多项研究表明,VEGF过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。体外实验表明,缺氧可以上调VEGF并刺激肝肿瘤细胞生长。而TACE治疗不可避免地会导致肝肿瘤细胞和周围肝组织缺氧。因此,TACE在栓塞肿瘤血管的同时也可能上调VEGF,进而引起残存肿瘤进展、转移、甚至新瘤灶的生成。

    　　一项国内研究表明,多数接受TACE治疗的患者在术后血浆VEGF水平上升,并且该现象与TACE治疗后HCC发生转移有关,术后6个月的随访显示,TACE术后VEGF水平上升者中74%发生转移,而VEGF下降者无1例转移(Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004,3:386)。另一项研究表明,对于接受TACE治疗前的HCC患者来说,血浆VEGF水平可以作为肿瘤进展的一种有用的标志物,尤其对于有血管浸润的患者更有价值。因此,VEGF水平可能预测TACE治疗后的疗效并监测疾病进程(World J Gastroenterol 2004,10:2878)。国外的临床与动物研究也发现了类似的结果(Invest Radiol 2006,41:516)。

    　　在影响TACE疗效的潜在因素中,VEGF介导的血管新生(neoangiogenesis)反应可能是其中一个主要因素。新近发表的一项意大利研究结果显示,VEGF水平与肿瘤数量显著相关,而且在治疗无效患者中水平更高(P=0.01)。中位VEGF水平低预示患者生存期更长(P=0.008),且肿瘤侵袭性指标尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)水平与VEGF也正相关,提示VEGF与HCC的侵袭性关系密切。COX多变量分析表明,VEGF是HCC患者生存期的独立预测因子(Am J Gastroenterol 2008 年1月2日在线发表)。

    　　综上所述,阻断VEGF介导的TACE术后血管新生,很可能是优化TACE疗效的有效手段。

 三、 分子靶向药物在HCC中的临床应用

    　　分子靶向治疗药物的出现使我们能够特异性阻断某些生长因子的信号转导通路。2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的SHARP研究结果证实,多靶点、多激酶抑制剂索拉非尼(多吉美)可将晚期HCC患者的总生存时间(OS)延长44%。这项具有里程碑意义的研究证明了索拉非尼是第一个可改善晚期HCC患者总生存的药物,也使其成为治疗HCC患者的新标准。藉此,索拉非尼成为唯一被FDA和欧洲药品评价局(EMEA)批准用于治疗HCC的靶向治疗药物。

    　　索拉非尼可阻断Raf/MEK/ERK信号转导通路来抑制肿瘤细胞增殖,尤其是索拉非尼可有效抑制VEGFR信号转导通路,使其有可能成为TACE术后抑制VEGF介导血管新生的有力武器。

    　　笔者用VX2模型进行TACE治疗的同时联用抗肿瘤血管生成药物抑制肿瘤血管生成,并与单独TACE治疗进行对照。实验结果表明,联合治疗组的VEGF、微小血管密度(MVD)等肿瘤血管生成指标水平明显高于单独TACE组(P<0.001)。笔者进一步将该实验结果用于临床(clinical Trials ID: NCT00518557),该实验除用血浆VEGF水平等来检测临床疗效外,还首次采用功能CT(灌注CT)的多参数包括肿瘤局部血流速度、血容量、血管通透性来评估抗肿瘤血管生成与TACE联合应用的疗效。初步结果表明,联合治疗组患者的肿瘤血容量明显小于单独TACE组,而且通透性也较低。

四、 展望

    　　上述研究表明,TACE术后疗效与VEGF高表达所致的肿瘤血管新生相关,而分子靶向药物索拉非尼通过多靶点、多通道阻滞肿瘤增殖和肿瘤血管生成,有望改善TACE术后VEGF水平增加所导致的肿瘤血管新生。因此,TACE与索拉非尼等抗肿瘤血管生成药物联合应用有可能进一步优化TACE治疗HCC的疗效,这一课题值得深入研究。