激素治疗酒精性肝炎

　　炎症反应与酒精性肝炎的发病有关。糖皮质激素具有强大的抗炎和抗细胞毒作用，但其治疗相关的不良反应又不容忽视。因此，激素是否可用于重症酒精性肝炎的治疗一直是学术界热议的话题。

　　欧洲肝脏研究学会官方杂志《肝脏病学杂志》（JHepatol）今年同时刊出了两篇关于是否可以采用糖皮质激素对重症酒精性肝炎进行治疗的述评文章。在文中，两位作者在对相关文献进行分析后表达了两种截然不同的观点。

　　我们邀请中国医科大学附属第一医院王炳元教授和上海交通大学附属新华医院范建高教授就激素治疗重症酒精性肝炎发表自己的观点。最后，上海南京军区肝病临床研究中心陈成伟教授对该问题的讨论进行了总结。

　　在本期《消化·肝病周刊》的D1-D3版， 我们一并刊出上述5位作者的文章，敬请关注。

　　激素可使患者获益

　　对于激素治疗能否使重症酒精性肝炎患者获益，法国学者马蒂兰（Mathurin）持肯定的态度（J Hepatol 2010，53:392）。

　　Maddrey判别函数（MDF）预测生存可靠

　　Mathurin认为，尽管激素治疗酒精性肝炎的疗效仍然有很大争议，但荟萃分析结果显示，激素对于提高重症酒精性肝炎患者生存率是有作用的。MDF指数≥32或伴有肝性脑病的亚组患者中，激素治疗可显著降低死亡率。

　　有研究者对此提出了一些异议，即这些研究仅对短期死亡危险显著升高的患者进行了总结。但事实上，对于酒精性肝炎患者，MDF的确是一个很好的预测生存的工具。几个独立研究小组所进行的研究肯定了MDF指数在预后判断中的价值，这些研究显示，MDF指数≥32患者的自然生存率在50%至65%之间。而Mathurin本人领导的研究小组进行的荟萃分析显示，在MDF指数≥32的患者中，激素治疗组的28天生存率为84.6%，安慰剂组为65.1%，两者差异显著。

　　荟萃分析与患者个体资料分析相结合可减少偏倚

　　Mathurin对关于激素治疗的一些荟萃分析进行研究后认为结果存在偏倚。荟萃分析中的大部分试验未进行MDF指数≥32患者的亚组分析，因而荟萃分析也就无法得出该部分患者的生存分析结果；分析者还将一些试验中的长期生存数据与另一些试验的短期生存数据相混杂，导致结论不准确。

　　将荟萃分析与对患者个体资料的分析相结合，有助于最大程度地克服这些偏倚。

　　激素治疗的早期应答可预测患者的治疗疗效

　　对于重症酒精性肝炎患者，无论是否接受激素治疗，肝脏功能的早期改善在临床预测患者短期生存率中都至关重要。

　　在最近的一项研究中，研究人员将近期发表的5项比较激素治疗与安慰剂或其他无效治疗的随机对照试验中MDF指数≥32或有肝性脑病患者的个体资料进行联合分析。共约400例患者入选，结果显示，激素治疗组患者的28天生存率显著高于非激素治疗组（79%对64%，P=0.0005）。结果还显示，对激素治疗早期应答良好的患者，对其所接受的治疗也表现出良好的应答[根据利勒（Lille）预测预后模型评估]。MDF指数、Lille模型、肝性脑病及激素治疗是影响患者短期生存率的独立因素。

　　因此，Mathurin认为，关于激素治疗重症酒精性肝炎的争论，该研究结果给出了答案。

　　最后，Mathurin总结到，尽管目前酒精性肝炎的治疗方法[如激素和（或）己酮可可碱]并非对所有患者均有效，但识别出激素早期应答（即激素治疗后肝脏功能改善）的患者也是重症酒精性肝炎治疗中的一大进步。美国的相关指南推荐，对于根据MDF指数确定的重症酒精性肝炎，可采用激素或己酮可可碱进行治疗。

　　激素治疗有益的证据逐渐减弱

　　丹麦哥本哈根大学学者克里斯滕森（Christensen）认为，近年来的一系列研究显示，对于重症酒精性肝炎，激素治疗可使患者获益的证据正在削弱，需要寻找新的治疗策略（J

　　Hepatol 2010，53:390）。

　　关于激素治疗重症酒精性肝炎的作用，已经争论了40多年。虽然在此方面有大量的临床对照研究，但支持激素应用于酒精性肝炎患者的证据仍然不足。

　　激素治疗的机制是抑制细胞毒作用和炎症反应，但自身免疫反应可能并不是酒精性肝炎的显著特征，而且激素潜在的副作用不容忽视，包括抑制合成代谢、肌肉萎缩（蛋白分解）、免疫抑制、诱发感染和增加消化道出血的风险等。

　　激素治疗获益证据日减

　　最初，激素治疗被认为可以使任何酒精性肝炎患者获益。随后，这有益作用被人们局限在那些伴有肝性脑病的患者。最近，研究者又将激素治疗获益人群仅局限于MDF指数≥32的重症酒精性肝炎患者。

　　一项来自英国城市的研究显示，激素治疗使MDF指数≥32、且格拉斯高（Glasgow）酒精性肝炎评分≥9的患者的生存率显著提高。但遗憾的是，这项研究并不是一项随机对照研究，仅少部分患者被作为随机对照试验的一部分而纳入了该研究，在该部分患者中，激素治疗未使MDF指数≥32、且Glasgow酒精性肝炎评分≥9的患者显著获益。

　　Lille模型的作用受到质疑

　　Lille预测预后模型最近已经被广泛用于判定激素治疗酒精性肝炎的“应答者”和“无应答者”。

　　Lille模型的主要变量是患者治疗1周内胆红素的变化。基线至第7天的胆红素的下降被认为是判定激素治疗“应答者”的主要指标。Lille模型评分判定为“无应答者”6个月的生存率仅为25%。

　　近期1项纳入5项最新随机对照试验的荟萃分析显示，激素只对Lille模型中的“应答者”有效。但这项荟萃分析的对照组患者并未接受激素治疗，也并未接受Lille模型的评估。因此，各变量的影响很可能在对照组患者中有所不同，甚至这些变量对治疗方案（激素治疗组和对照组）也产生不同的影响。因此，需要对治疗组和对照组的数据进行全面分析。基于上述理由，该荟萃分析结果似乎并不可靠。

　　感染是激素治疗酒精性肝炎可能发生的严重不良事件。如果所有酒精性肝炎患者均接受至少1周的激素治疗，来确定其是否为Lille模型中的“应答者”，则意味着那些潜在的“无应答者”也将接受1周的激素治疗，这无疑是有害的和值得怀疑的。

　　最后，Christensen认为，现在是时候去寻找更有潜力的治疗重症酒精性肝炎的方法了，如己酮可可碱等。