为乙肝治疗算一笔“综合账”

　　◆聚焦点：科学停药

　　监测动态化，理性缩短停药周期

　　不少乙肝患者时常会对“终身服药”产生忧虑和恐惧。何时停药、怎样停药究竟由谁说了算？在这次国际肝病会议上，众多国际权威专家讨论解读了新版《亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》即APASL，同时也对患者关注的用药选择、停药等问题也有了明确的指导意见。大会秘书长廖家杰教授指出，慢性乙肝患者停药前首先应实现“双达标”，即检测不到乙肝病毒DNA和e抗原的血清学转换。科学停药的基础是对于乙肝患者良好的个体评估和动态检测。

　　重视沟通，提升个体评估

　　亚太地区拥有庞大的乙肝患者及携带者人群，但是这些群体中的许多对于乙肝长期治疗的策略方法认识不足，治疗控制的效果也并不十分理想。对此，廖家杰教授表示，慢性乙肝在亚太地区最为流行，全球3.5亿名慢性乙肝病毒携带者中有75%在亚太地区，其中中国是受影响最严重的国家之一，约有9300万名慢性乙肝病毒携带者。

　　以往很多医生不仅忽略了评估与沟通的重要性，也会忘记乙肝抗病毒治疗的长期性，因而不能在合适的时间选择正确的药物和方法。对此，新版《指南》强调了个体化治疗方案的重要性，突出患者沟通、个体评估在治疗中的关键作用。《指南》建议在决定实施抗病毒治疗方案前要对患者的病情、阶段、家族史、治疗史和经济情况等因素进行全面评估和必要沟通，以提高患者治疗的依从性。

　　双向达标，明确停药原则

　　不少患者对乙肝治疗的终点即何时停药的问题非常关心。有些患者认为，乙肝治疗需要终身服药，为此在思想上背上了沉重的包袱。另外一些患者则希望“速战速决”或提前停药。

　　针对大家所关注的停药问题，新指南提出了明确的停药原则。对于e抗原阳性的患者，新版《指南》建议在间隔至少6个月的两次检查中，均显示e抗原血清学转换和病毒检测阴性，即实现临床上的双达标，巩固治疗一年后，就可终止治疗。而在被新版《指南》列为一线治疗药物中，替比夫定兼具了快速显著抑制病毒和较高的e抗原血清学转换率两大特点，为患者尽早实现停药带来了希望。

　　而对于e抗原阴性的患者，如连续3次、间隔至少6个月的检查中，病毒检测均显示阴性，则可以考虑停止治疗。这类患者一般年纪较大，感染时间较长，治疗难度较大。因此，指南建议如果患者的治疗目标是在有限时期内尽早达到停药终点，应按上述停药原则来选择合适的药物。

　　动态监测，优化治疗方案

　　新指南建议，接受治疗的患者每隔3个月需进行血液检查，尤其要留意两个重要指标，即乙肝病毒DNA水平和血清转换。血清转换意味着血液中e抗原（一种已感染乙肝病毒的细胞分泌出的病毒蛋白质）减少了，同时产生抗体，显示抵御乙肝病毒感染的免疫应答加强了。血清转换是一项非常重要的指标，如果患者达到该指标，巩固治疗一年后，就可以考虑停药，而且病情恶化、患上其他肝病的可能性也较低。

　　此外，中华医学会感染病分会副主任委员、广州南方医院肝病中心主任侯金林教授还强调了定期检测乙肝病毒DNA水平的重要性。侯金林教授表示，治疗期第24周的病毒DNA水平非常重要，根据临床上应用的路线图的概念，医生可根据第24周的检测结果来预测2年的疗效，判断治疗是否成功，如需要，可及时调整治疗策略，避免病情恶化，减少耐药发生。同时，也使患者有机会停药，减轻患者对长期治疗所带来的经济负担的忧虑。在专家看来，随着药物选择的丰富化和病毒监测策略的系统化，慢性乙肝患者的预后会变得更加理想。

　　◆关键词：额外成本

　　◆聚焦点：耐药管理

　　升级耐药管理战术，向额外成本“说不”

　　在慢性乙肝的长期治疗过程中，如何尽可能地缩短额外的经济和时间成本？这不仅是许多患者实际关心的话题，同时也是全球专家所面临的研究挑战。在这次国际肝病会议上，全球首次针对临床医生的《慢性乙肝抗病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告结果显示，“预防耐药”被公认为避免患者承担额外治疗成本负担的主要策略之一。作为此次调查的执行参与者，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科副主任、临床病毒研究室主任张欣欣教授强调，在初始治疗时，患者就应选择高强度、低耐药的抗病毒药物，向额外的治疗成本“说不”。

　　反复耐药，治疗额外成本直线上升

　　多个国家、地区的乙肝防治指南指出：抗病毒治疗的首要目标是最大限度、长期地抑制乙肝病毒复制，从而达到治疗的最终目标。但是耐药问题成为影响慢乙肝长期治疗成功与否的关键因素。

　　乙肝患者一旦发生耐药，将导致现有抗病毒治疗失效，病毒反弹、肝炎复发等严重后果。此时医生需要考虑改变患者现有的抗病毒治疗方案（换药或加药），同时为了管理耐药，患者需要增加门诊访视、实验室检查的频率。据该研究报告的估算：在患者发生耐药后需要额外负担的治疗费用中，仅专家门诊、住院治疗、耐药检测等费用，就会对每一位患者在耐药发生后的第一年，造成约4000元人民币的额外费用，而这些还没有包括治疗药物本身的费用、患者就医的交通费、误工费等。另一方面，从耐药导致的时间成本来看，自耐药发生后，患者需要增加原有的门诊访视和实验室检查的频率，这都给耐药患者增加了额外的时间成本。

　　主动管理，三种策略扫清耐药壁垒

　　面对乙肝耐药壁垒究竟该迎难而上、主动扫除还是坐以待毙、被动消极？答案当然是前者。对此，包括张欣欣教授在内的多位权威专家强调，主动进行乙肝耐药管理需要掌握三种策略：即“预防耐药”、“预测耐药”和“挽救治疗”。但是，这三种策略的运用时机、实践可行性以及治疗效果又显示着各自的差异，需要医生和患者科学认识，仔细辨别。

　　■预防耐药：是指在乙肝患者初始治疗时，选择降病毒能力强、耐药发生率低（即具有高耐药基因屏障）的抗病毒药物，积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生。其本质是一种预防策略。

　　■预测耐药：是指在患者使用耐药发生率较高的抗病毒药物进行治疗后，根据患者早期治疗的应答情况及时调整、改变现有治疗策略，以延缓或相对降低耐药的风险，其本质是一种随访观察策略。

　　■挽救治疗：是指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），其本质是一种补救策略。

　　强势出击，初始治疗需要步步为营

　　虽然，三种策略都可以作为乙肝耐药管理的“战术兵法”，其实际效果却差异颇多。最新公布的调查结果显示，目前“预测耐药”策略在临床实践中的可行性并不如想象中好。由于许多医院内没有专业的耐药检测设备，医生无法及时、准确地在患者早期治疗时，通过监测来“预测”患者是否发生耐药，从而错过了患者最佳挽救治疗时间。

　　因此，“预测耐药”是患者在选择了较弱的抗病毒药物武器之后，所采取的“走一步看一步”的被动策略，只能属于耐药管理的中策；“挽救治疗”则是患者手中较弱的武器不敌病毒的反攻之后，所采取的补救措施，属于耐药管理中的下策。

　　相比，“预防耐药”是保护患者远离耐药困扰的最佳策略。对此，张欣欣教授指出，目前多个乙肝防治指南中推荐，患者初始治疗时，尽可能地选择最低耐药（即具有高耐药基因屏障）的抗病毒药物如恩替卡韦可将5年的耐药发生率降低至1.2%。此外，还需要注意治疗药物的快速、强效、持久抑制病毒复制能力。通过预防耐药和强效抗病毒联合出击，可使患者在治疗之初就拿起最强效的武器，走上一条步步为营、严防死守的抗击乙肝道路。

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　　APASL指南

　　APASL指南是《亚太肝病学会慢性乙肝管理指南》的缩写。由来自10个亚太地区国家的顶尖的临床专家组成的核心规划委员会经过一致共识后制订的。委员会共有37名成员，通过分析讨论相关数据，直到达成共识，制订出指导未来慢性乙肝治疗策略的意见。所有指南的推荐意见都基于根据最高标准进行的科学研究所得到的切实的临床证据。指南的推荐意见包括乙肝的预防、疾病自然史、目前的治疗选择、最佳的治疗疗程，及对于未来临床研究的建议。