乙肝耐药的原因有哪些?
乙肝抗病毒治疗是场长期艰巨的“马拉松”战役,由于“敌方”乙肝病毒狡猾多变并且相当顽固,战役不会一劳永逸,不可可能毕其功于一役,乙肝肝硬化抗病毒可能要持续终生,慢性乙肝“大三阳”患者抗病毒治疗的目标是转为“小三阳”,完成这样的目标也非常艰难。因此乙肝抗病毒治疗一定要选择意志品质坚强,坚固耐用的药物,同时用药抗毒的整个过程要求讲求战略战术,所谓坚固耐药的药物就是强效低耐药的核苷类似物,例如恩替卡韦 、替诺夫韦等;所谓战略战术就是选择好治疗时机、坚持抗毒不松懈、低期复查总结战役结果,应对不良反应,拒绝不良生活方式等等。
耐药的的产生主要有以下几方面原因,一是药物出了问题,有的抗病毒药物意志不坚,没有吃苦耐劳的品质,用着用着就会变心;二是病毒十分狡猾顽固,当抗毒药物使用一段时间后,病毒就会找出逃逸和应付药物的方法,成功躲开打击。乙肝病毒自我生存的需要,乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下,为了逃避打击,需要改头换面,以一种新的面孔出现,使原有的免疫力,抗病毒药物等失去作用,才能继续生存下去;乙肝病毒基因的多聚酶缺乏校正功能:由于乙肝病毒DNA的多聚酶比较特殊,只具有合成功能,而缺乏校正活性,所以复制的产品常常也原件发生差异,时间一长,乙肝病毒的基因就会发生较大的变异;三是患者方面的原因:许多患者用药不规范,存在着见好就收、吃吃停停的情况。这给医生进行抗病毒治疗和掌握耐药性的发生带来困难。不符合抗病毒指征滥用抗病毒药物,也有可能促使乙肝病毒发生耐药,不必要的治疗也加大了耐药的产生。在初治时没有选择耐药发生率低的药物,选择的药物不是最为理想的高效地耐药品种,这给后续治疗带来阻碍。不管干扰素还是核苷类似物,都有严格的适应征,不是所有的感染乙肝病毒的人都能应用。这两类药共同的适应征是慢性乙肝病人,转氨酶升高达正常值上限的2~10倍,肝脏炎症反应明显者。 这时病人正处于“免疫清除期”,即体内的免疫功能启动,对乙肝病毒发起围剿和清除,此时应用抗病毒药助一臂之力,效果显著。在“免疫耐受期”,转氨酶正常或少许超过正常值,肝脏炎症轻或无,例如乙肝病毒携带者,体内免疫功能对乙肝病毒“熟视无睹”,这时应用任何抗病毒药也是枉然,对此,干扰素、核苷类似物的效果极为有限。
擅自停药是导致病情加重和耐药的原因之一:现有的抗乙肝病毒药物无法完全清除乙肝病毒,都有一定局限性,目前所有抗病毒药物都对乙肝病毒复制的原始模板(cccDNA)无效,一旦停药,乙肝病毒就很快以cccDNA为模板继续复制,结果大量新生乙肝病毒又猖獗起来,造成肝病复发。如坚持长期用药,最大限度地压制体内病毒的复制,再加上自身的免疫功能参与,方可最终将病毒清除,患者才有可能康复。
预防耐药先作预测:在乙肝抗病毒治疗开始之前,医生可以凭借HBV、DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷(酸)类似物治疗等因素,可预测乙肝患者的耐药比率。此外,男性患者、体重过重及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危元素。针对那些容易耐药的潜在病人,医生可以提前预测,并进行重点关注与管理。除此之外,越来越多的研究提示:HBVDNA水平是预测耐药发生率的重要指标。如果开始抗病毒治疗以后,HBVDNA水平下降的速度越快,幅度越大,最终治疗的疗效就越好,远期耐药比率也会比较低。乙肝耐药预测不但有迹可循,而且是管理耐药的第一道关卡。
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