阿德福韦肾毒性的理论与临床研究

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　男，40岁，06年8月肝炎发病（转氨酶560、大三阳、DNA为10的7次方），当时用拉米夫定治疗，一个月后DNA转阴，大三阳变为一、五阳，肝功正常。拉米夫定治疗半年后DNA反弹到10的5次方、从一、五变回大三阳，肝功正常，主管医生认为耐药（没做耐药检查）换贺维力单药治疗，换药半个月后DNA转阴、大三阳变回一五阳，就这样一直用贺维力治疗至今将近五年，肝功一直正常，DNA一直是阴性，两对半一直是一五阳。

　　从你的博文中可看出我的治疗是不太规范，只是较幸运没有耐药， 问题的关键是在我开始用贺维力治疗的第三个月起我的肌酐变得不正常，用贺维力治疗前我的肌酐是80μmol/L左右，用贺维力三个月后至今大约五年我的肌酐一直在115~1200μmol/L波动（正常上限是150μmol/L），最近一次检查还到过129μmol/L,我很担心这样吃下去会把肾损害到不可挽回的地步。

　　【专家回复】

　　你服阿德福韦5年，肌酐在正常高值边缘徘徊。当前肾脏不会有明显损伤，你不必担心，但后面的治疗之路确实比较窄了。拉米夫定很可能耐药，你还没有用过的现有的2种是替比夫定和恩替卡韦，但都是与拉米夫定同一类药（核苷），另一种国内还没有上市的替诺福韦（与阿德福韦同是核苷酸），肾毒性比阿德福韦轻一些。

　　现在有四种方法可以试用：

　　1、替比夫定大多数（位点204 I、180M）也已交叉耐药，如果拉米夫定耐药只有204V变异，你还只是部分耐药，但过去未做耐药试验，现在只能短暂服用试一试。

　　2、恩替卡韦药效很强，现在可能还敏感，虽然与拉米夫定交叉耐药，你已经病毒检不出好几年，也许不会耐药，如果用一日2片，大概不会耐药。

　　3、替诺福韦的肾毒性比阿德福韦轻，可以小心着用。

　　4、减少肉食，继续小心用贺维力。

　　【综合性阐述】

　　kongpzh先生早就要我写一篇介绍阿德福韦肾毒性的博文，种种原因当时只简单回复,拖到现在，深以为歉。为了预防拉米夫定和替比夫定的耐药，都需要用阿德福韦配合，所以当前应用很广，因而其肾毒性成为很受关注的问题。

　　阿德福韦肾毒性有些什么表现？

　　因药物蓄积于肾小管细胞内，损害肾小管，可使血清肌酐轻微增高和血清磷降低，发生肾功不全，主要表现血清肌酐增高。

　　与肾小管毒性相关的功能性改变还有：低钾、酸血症、低磷、高尿酸、糖尿、蛋白尿和和尿常规检查成分异常。

　　对可能发生肾毒性的患者，需要定期检查血清肌酐和尿常规，对血清肌酐增高或出现尿蛋白，需要进一步做血清生化试验，并考虑停药。

　　临床上发生肾毒性的情况怎样？

　　阿德福韦有效的最佳剂量应该是每天30毫克，因为有肾毒性，当前批准的计量时每天1片，每片只有10毫克。因为实际应用的剂量不足，阿德福韦的药效是最低的，但对肾脏健康的中青年患者，其实并无明显肾毒性。阿德福韦临床应用已有7-8年，我门诊服用的患者可能数以千计，至今有血清肌酐轻度升高的只有少数几人，换药后也就恢复了。

　　在替诺福韦还没有上市前，国外对某些必要的患者为增加疗效，有用每天2片的，认为20毫克剂量也安全。我对拉米夫定已经耐药、加1片阿德福韦药效不够时，也有加贺维力2片的，用过30-40人，有效的患者改回1片，至今没有发生肾功能改变。

　　对哪些患者需要谨慎、甚至禁止应用？

　　老年人可能有潜在的慢性肾炎或肾动脉硬化，必须仔细除外这些情况后才可服用。多年前一位50多岁的肝硬化患者，因拉米夫定耐药换用阿德福韦。治疗前肾功正常，她常遗忘定期检查肾功。3年后发生急性肾功能衰竭，肾穿刺检查有肾小球硬化。因阿德福韦引起的病变在肾小管，肾小球硬化可能是肝硬化的并发症。

　　原有肾损害、肾移植和重度脱水的患者禁用。不能同时并用其他肾毒性药物。

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