核苷类药发生耐药怎么办？

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　当前对服用核苷类药的认识有两个误区：

　　有的核苷类药必需长期维持治疗，不规范用药就可能耐药。耐药后病毒反弹、病情加重；改换用药会增加很多费用，甚至会使治疗非常困难。所以必需防止耐药。听说服核苷类药都会发生耐药，那发生耐药怎么办呢？于是对这类药望而生畏，顾虑重重。过去长期只有一种拉米夫定，医生经验少，患者认识不足，发生耐药的确很多，但现在的情况改变了。

　　有些患者是另一个极端，对核苷类药的耐药认识不足，不去注意预防，不规范用药，那能不发生耐药呢？

　　耐药变异有什么危害？

　　1、肝炎复发加重：乙肝病毒对核苷类药发生耐药，首先是药物的作用减弱、甚至没有作用，所以病毒仍能大量复制，血清检查HBV DNA反弹。病毒水平增长到相当水平，就会肝炎复发，血清转氨酶升高，肝脏炎症活跃，“小三阳”可能又回到“大三阳”，使病变进展，使肝硬化增多；少数患者肝脏病变急剧加重，甚至发生肝衰竭，可能导致灾难性的后果。所以，发生了耐药变异，必需要及时处理。

　　2、发生交叉耐药：核苷类药只有两类：核苷类和核苷酸类，如拉米夫定和替比夫定同是核苷类，其中一个耐药，另一个多数也会耐药。其实当前的耐药问题主要是拉米夫定，使得大多数替比夫定也耐药，恩替卡韦要用加倍剂量。当前国内还只有一个阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，但是阿德福韦抗病毒活性最弱，对耐药反弹后病毒水平较高的患者效果很差。所以，一旦发生耐药，你以后抗病毒治疗的路就很窄了。

　　几种核苷类药发生耐药的情况有不同吗？

　　恩替卡韦抗病毒活性最强，耐药很少，但价位较高。拉米夫定临床应用已经十年了，上百万人用过，不良反应最少，抗病毒活性中等，价位较低，但发生耐药的最多。替比夫定抗病毒活性也很强，第一年的耐药发生率近5%，第二年就超过20%，价位适中。阿德福韦抗病毒活性最低，发生耐药很少：在“大三阳”患者中第一年几乎没有发生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐渐多起来；在“小三阳”的患者中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；国产的代丁价格最低，疗效与进口的阿德福韦相近。

　　各种核苷类药耐药变异的发生率有高有低，如拉米夫定每年以20%递增，但总有在这一比率之外的，我见过有少数用6、7年不耐药的患者；恩替卡韦2、3年内几乎不发生其特定位点的变异，但非常少数的患者会出现拉米夫定的变异，也见过很少数没有变异，却发生超过1年病毒也不降低，叫做疗效不佳。

　　怎样防止耐药？

　　1、要使病毒在6～9个月内转阴：怎样才能达到这一指标？开始治疗前必需检查，按血清病毒水平选择用药：HBV DNA≥7次方的患者，可选择强效药物恩替卡韦或替比夫定；HBV DNA≤6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韦。

　　强化治疗期有多长？不同的药物有不同的时间，为什么？如拉米夫定和替比夫定在9 个月后就会逐渐出现耐药，所以必需在此前使病毒转阴，不然，就应该换药或加用阿德福韦。用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内病毒转阴，万一不能，也应加用阿德福韦。

　　阿德福韦治疗E抗原阳性的患者，1年内HBV DNA未必能转阴，幸亏在1年内罕有耐药，还可继续治疗一个短时期；但治疗E抗原阴性的患者需限定在1年内达到指标。

　　2、联合用药：拉米夫定单药治疗容易发生耐药，如果与阿德福韦联合，2、3年内很少会耐药。替比夫定用药时间长了也应该加用阿德福韦；甚至用恩替卡韦时间太长的都需要加阿德福韦。总之，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦这类核苷药，与作为核苷酸类的阿德福韦合用就很少耐药了。

　　3、规范用药：要按照病毒水平选好适当的药；必需在开始治疗的6～9个月内使病毒转阴；然后在适当的时间换用适当的药；服拉米夫定或替比夫定需要与阿德福韦联合应用；不能随意改变疗程和剂量。

　　4、定期检查：第一年每3个月要检查肝功和HBV DNA定量，第二年以后病毒转阴了可以每6个月检查一次。

　　发生了耐药怎么办？

　　按照上面的办法会把耐药的发生率降至最低，万一发生了可采用下面的办法。

　　1、耐药检查：最好去大医院抽血做病毒的序列分析，能把各种药物的耐药位点都检查清楚。

　　2、换药或加药：发生耐药最多的是拉米夫定，如果序列分析204位点的M变成V可以换用替比夫定；204位点的M变成I就与替比夫定交叉耐药了；另外还有一个180位点的变异，耐药性很弱，可以不管它。

　　拉米夫定耐药后如果病毒反弹只有5次方，只要加上阿德福韦就可以了。服拉米夫定耐药后，如单用阿德福韦，1年就有9%会耐药，同时继续用拉米夫定，它对耐药的病毒株没有用，但能保护阿德福韦不耐药。

　　拉米夫定耐药后如果病毒反弹超过5次方，加用阿德福韦有时效果很差，就要换用恩替卡韦每天2片（1个月药费2400元），6个月内病毒会转阴，再换用服拉米夫定加阿德福韦就可以了。

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